EU GMP Annex 1 là gì? Hướng dẫn dành cho ngành dược phẩm

EU GMP Annex 1 là một trong những tài liệu quan trọng nhất đối với các nhà máy sản xuất thuốc vô trùng theo tiêu chuẩn GMP của Liên minh châu Âu. Nếu trước đây nhiều doanh nghiệp tiếp cận phòng sạch chủ yếu từ cấp độ sạch, số lượng bộ lọc HEPA hay chênh áp giữa các phòng, Annex 1 đưa vấn đề đi xa hơn. Trọng tâm không chỉ là tạo ra một môi trường sạch, mà là xây dựng một hệ thống kiểm soát nhiễm có khả năng bảo vệ sản phẩm trong toàn bộ quá trình sản xuất.

Phiên bản Annex 1 hiện hành được Ủy ban châu Âu công bố ngày 25/8/2022. Phần lớn yêu cầu bắt đầu áp dụng từ ngày 25/8/2023; riêng mục 8.123 được lùi đến 25/8/2024. Vì vậy, đến nay Annex 1 sửa đổi đã được áp dụng đầy đủ trong EudraLex Volume 4.

Điểm đáng chú ý nhất của Annex 1 không nằm ở một giới hạn hạt mới hay một thiết bị cụ thể. Thay đổi lớn hơn là cách nhìn nhận toàn bộ nhà máy. Facility – cơ sở sản xuất, thiết bị, con người, vật liệu, hệ thống phụ trợ, quy trình vệ sinh, khử khuẩn, monitoring – giám sát, qualification – thẩm định điều kiện và validation – thẩm định quá trình phải được đặt trong cùng một chiến lược kiểm soát.

Đối với các doanh nghiệp dược phẩm Việt Nam đang hướng đến EU GMP, PIC/S GMP hoặc muốn nâng cấp nhà máy theo tiêu chuẩn quốc tế cao hơn, việc hiểu Annex 1 vì vậy không chỉ dành cho bộ phận QA – Quality Assurance, tức Đảm bảo chất lượng. Các kỹ sư HVAC, nhà thầu phòng sạch, bộ phận sản xuất, vi sinh, bảo trì, tự động hóa và đơn vị cung cấp thiết bị đều cần hiểu logic kiểm soát mà Annex 1 đặt ra.

EU GMP Annex 1 là gì?

EU GMP là viết tắt của European Union Good Manufacturing Practice, có thể hiểu là hệ thống Thực hành tốt sản xuất của Liên minh châu Âu. Các yêu cầu GMP đối với thuốc dùng cho người và thú y được tập hợp trong EudraLex Volume 4. Trong hệ thống đó, Annex 1 có tên “Manufacture of Sterile Medicinal Products”, nghĩa là Sản xuất thuốc vô trùng.

Annex 1 tập trung vào những rủi ro đặc biệt của sản xuất vô trùng. Khác với nhiều dạng thuốc thông thường, sản phẩm vô trùng phải được bảo vệ khỏi sự xâm nhập của vi sinh vật trong suốt quá trình sản xuất. Bên cạnh vi sinh, Annex 1 còn quan tâm đến particulate contamination – nhiễm hạt và endotoxin/pyrogen contamination – nhiễm nội độc tố hoặc chất gây sốt. Đây là ba nhóm rủi ro được nhắc xuyên suốt tài liệu.

Một điểm rất quan trọng là Annex 1 không xem kiểm nghiệm sản phẩm cuối cùng như biện pháp đủ để đảm bảo vô trùng. Một mẫu kiểm nghiệm chỉ đại diện cho một phần rất nhỏ của lô sản xuất. Nếu quá trình đã xảy ra sai lệch, việc chỉ kiểm tra một số mẫu sau cùng không thể chứng minh rằng toàn bộ sản phẩm đều an toàn. Vì vậy, tư duy của Annex 1 là phải xây dựng chất lượng vào chính thiết kế nhà máy và quá trình sản xuất.

Điều này giải thích tại sao Annex 1 đề cập đồng thời đến cleanroom – phòng sạch, HVAC – hệ thống sưởi, thông gió và điều hòa không khí, thiết bị, con người, hệ thống nước, khí công nghệ, tiệt trùng, lọc vô trùng, đông khô, RABS, isolator, monitoring môi trường, mô phỏng quá trình vô trùng và nhiều lĩnh vực khác. Tất cả những thành phần đó đều có thể ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến sterility assurance – đảm bảo vô trùng.

Annex 1 cũng áp dụng Quality Risk Management – QRM, nghĩa là Quản lý rủi ro chất lượng, trên toàn bộ tài liệu. Thay vì chỉ tuân thủ máy móc một danh sách yêu cầu, nhà sản xuất phải hiểu rủi ro của sản phẩm và quá trình, sau đó xây dựng biện pháp kiểm soát tương xứng. Điều này không có nghĩa doanh nghiệp có thể tùy ý giảm yêu cầu; những giới hạn hoặc tần suất cụ thể được quy định vẫn phải được coi là mức tối thiểu khi Annex 1 nêu rõ.

Một nhầm lẫn phổ biến là coi Annex 1 như một tiêu chuẩn phân loại phòng sạch tương tự ISO 14644. Hai hệ thống có liên quan nhưng không giống nhau. ISO 14644 tập trung nhiều vào phòng sạch và môi trường kiểm soát, đặc biệt là phân loại độ sạch dựa trên nồng độ hạt. Annex 1 lại là hướng dẫn GMP cho toàn bộ quá trình sản xuất thuốc vô trùng. Phòng sạch chỉ là một thành phần trong hệ thống lớn hơn.

Vì thế, một phòng sạch có thể được kiểm tra và đạt một ISO Class nhất định nhưng điều đó chưa đủ để kết luận nhà máy đáp ứng EU GMP Annex 1. Các vấn đề như con người, vệ sinh, chuyển vật liệu, vô trùng, monitoring vi sinh, thẩm định, quản lý sai lệch và CCS – Contamination Control Strategy, tức Chiến lược kiểm soát nhiễm – vẫn phải được đánh giá.

EU GMP Annex 1 áp dụng cho những đối tượng và quy trình nào?

Annex 1 được viết chủ yếu cho sản xuất sterile products – sản phẩm vô trùng. Phạm vi này rất rộng, bao gồm active substance – dược chất, excipient – tá dược, primary packaging material – vật liệu bao bì sơ cấp và finished dosage form – dạng thuốc thành phẩm. Nó cũng bao phủ nhiều quy mô sản xuất, từ dây chuyền tự động lớn đến các thao tác thủ công và nhiều dạng công nghệ khác nhau.

Hai cách tiếp cận quan trọng trong sản xuất thuốc vô trùng là terminal sterilization – tiệt trùng cuối và aseptic processing – xử lý vô trùng. Với tiệt trùng cuối, sản phẩm được đóng trong bao bì cuối cùng và sau đó trải qua một quá trình tiệt trùng đã được thẩm định. Khi tính chất sản phẩm cho phép, đây thường là phương pháp mang lại mức đảm bảo vô trùng cao bởi sản phẩm cuối cùng được xử lý bằng một quá trình tiệt trùng kiểm soát.

Trong aseptic processing, sản phẩm hoặc các thành phần đã được tiệt trùng phải được thao tác và đóng gói trong điều kiện vô trùng mà không có bước tiệt trùng cuối đủ khả năng loại bỏ nhiễm sau đó. Vì vậy, những sai sót trong môi trường, thiết bị hoặc thao tác của con người có thể ảnh hưởng trực tiếp đến sản phẩm. Đây là lý do Grade A, Grade B, RABS, isolator và monitoring liên tục có vai trò đặc biệt quan trọng trong sản xuất vô trùng.

Annex 1 cũng đề cập đến các công nghệ cụ thể như lyophilization – đông khô, Form-Fill-Seal – tạo hình, chiết rót và hàn kín, Blow-Fill-Seal – thổi, chiết rót và hàn kín, filtration – lọc, closed systems – hệ thống kín và Single Use Systems – hệ thống dùng một lần. Mỗi công nghệ có rủi ro riêng và cần được đưa vào hệ thống kiểm soát tổng thể của nhà máy.

Một điểm đáng chú ý là một số nguyên tắc trong Annex 1 có thể được sử dụng cho sản phẩm không bắt buộc vô trùng nếu việc giảm vi sinh, hạt hoặc endotoxin có ý nghĩa quan trọng. Văn bản chính thức nêu các ví dụ như một số chất lỏng, kem, thuốc mỡ và sản phẩm trung gian sinh học có bioburden thấp. Khi áp dụng theo cách này, doanh nghiệp cần xác định rõ những nguyên tắc nào của Annex 1 được lựa chọn.

Điều đó khiến Annex 1 có ảnh hưởng rộng hơn phạm vi thuốc tiêm vô trùng. Các khái niệm như CCS, cleanroom design – thiết kế phòng sạch, qualification, validation, monitoring và gowning – mặc trang phục phòng sạch đang trở thành tài liệu tham khảo quan trọng cho nhiều cơ sở dược phẩm và công nghệ sinh học có yêu cầu kiểm soát nhiễm cao.

EU GMP Annex 1 thay đổi tư duy kiểm soát phòng sạch như thế nào?

Cách tiếp cận cũ đối với một dự án phòng sạch thường bắt đầu bằng câu hỏi: cần Grade nào, bao nhiêu lần trao đổi khí, bao nhiêu HEPA Filter và chênh áp giữa các phòng là bao nhiêu. Những câu hỏi đó vẫn quan trọng, nhưng Annex 1 yêu cầu phải đặt một câu hỏi trước chúng: sản phẩm có thể bị nhiễm bằng con đường nào và hệ thống sẽ ngăn chặn những con đường đó ra sao?

Đây là sự chuyển dịch từ compliance by specification – tuân thủ thông qua thông số – sang contamination control by design – kiểm soát nhiễm từ thiết kế. Nếu một khu vực liên tục gặp vấn đề vi sinh, giải pháp không nên chỉ là tăng tần suất vệ sinh hoặc lấy thêm mẫu. Doanh nghiệp phải xem lại nguồn nhiễm, đường di chuyển của con người, cách chuyển vật liệu, thiết kế thiết bị, dòng khí và các can thiệp trong quá trình.

Annex 1 đặt ba lớp bảo vệ theo một thứ tự có ý nghĩa. Trước hết là thiết kế phù hợp của facility – nhà xưởng, equipment – thiết bị và process – quá trình. Sau đó mới đến các procedures – quy trình vận hành được thiết kế tốt. Monitoring đứng sau cùng với vai trò chứng minh rằng thiết kế và quy trình đang hoạt động đúng. Annex 1 nêu rõ rằng chỉ monitoring hoặc testing – kiểm nghiệm – không thể tự nó đảm bảo vô trùng.

Điều này đặc biệt quan trọng đối với phòng sạch. Nếu dòng khí thiết kế không tốt, vị trí thiết bị tạo vùng chết hoặc nhân viên phải đưa tay qua vùng sản phẩm mở nhiều lần, một chương trình monitoring dày đặc không thể biến một thiết kế yếu thành một hệ thống tốt. Monitoring có thể phát hiện dấu hiệu của vấn đề, nhưng không thay thế được engineering control – kiểm soát bằng kỹ thuật.

Một thay đổi khác là việc tăng vai trò của Barrier Technology – công nghệ rào cản. Con người là một trong những nguồn phát sinh hạt và vi sinh đáng kể trong phòng sạch. Thay vì chỉ yêu cầu người vận hành mặc thêm trang phục và tuân thủ chặt hơn, Annex 1 hướng tới việc giảm sự tiếp xúc giữa con người với vùng quan trọng thông qua RABS, isolator, hệ thống chuyển vật liệu kín, robot và automation – tự động hóa khi phù hợp.

Tư duy này dẫn đến một nguyên tắc rất quan trọng: càng ít can thiệp trực tiếp vào Grade A, càng giảm một nhóm rủi ro lớn. Khi một thao tác có thể được tự động hóa, thực hiện qua rào cản hoặc loại bỏ hoàn toàn bằng cách thiết kế lại quá trình, hệ thống sẽ ít phụ thuộc hơn vào sự hoàn hảo của hành vi con người.

Annex 1 vì vậy không nên được đọc như một danh sách hàng trăm điều khoản độc lập. Các yêu cầu phải được kết nối thành một hệ thống. Đó chính là lý do CCS trở thành một trong những khái niệm trung tâm của phiên bản sửa đổi.

Contamination Control Strategy – CCS trong Annex 1 là gì?

CCS là viết tắt của Contamination Control Strategy, nghĩa là Chiến lược kiểm soát nhiễm. Theo Annex 1, đây là một tập hợp các biện pháp kiểm soát đã được hoạch định đối với vi sinh vật, endotoxin hoặc pyrogen và hạt, được xây dựng từ hiểu biết hiện tại về sản phẩm và quá trình nhằm đảm bảo hiệu năng quá trình và chất lượng sản phẩm.

CCS không đơn giản là một tài liệu được viết để phục vụ thanh tra. Giá trị thực sự của CCS nằm ở khả năng liên kết các biện pháp kiểm soát vốn trước đây thường nằm rải rác trong nhiều hệ thống. Thiết kế phòng sạch thuộc engineering; chương trình vệ sinh thuộc sản xuất; monitoring thuộc vi sinh; bảo trì thuộc kỹ thuật; validation thuộc QA. Nếu mỗi bộ phận làm tốt phần của mình nhưng các biện pháp không được kết nối, vẫn có thể xuất hiện những khoảng trống kiểm soát.

Ví dụ, một Pass Box được thiết kế tốt nhưng quy trình khử khuẩn vật liệu không phù hợp vẫn có thể trở thành đường đưa contamination – nhiễm – vào khu vực sạch. Một isolator có khả năng bio-decontamination – khử nhiễm sinh học – nhưng găng bị tổn hại hoặc chu trình chuyển vật liệu không được kiểm soát cũng có thể làm suy yếu rào cản. CCS phải giúp doanh nghiệp nhìn thấy các mối liên hệ như vậy.

Một CCS đầy đủ thường phải xem xét thiết kế facility và process, premises – nhà xưởng, thiết bị, personnel – con người, utilities – hệ thống phụ trợ, nguyên liệu, bao bì, nhà cung cấp, quy trình thuê ngoài, thẩm định quá trình, thẩm định tiệt trùng, bảo trì phòng ngừa, vệ sinh, khử khuẩn và hệ thống monitoring. Các kết quả điều tra, CAPA – Corrective and Preventive Action, tức hành động khắc phục và phòng ngừa – cũng phải quay trở lại cải thiện chiến lược.

QRM – Quality Risk Management, tức Quản lý rủi ro chất lượng – là nền tảng để xây dựng CCS. Không phải mọi vị trí trong nhà máy đều có cùng mức độ rủi ro. Một thao tác mở sản phẩm vô trùng trong Grade A có mức độ nghiêm trọng khác với việc lưu trữ vật liệu đã đóng kín trong Grade D. Do đó, nguồn lực kiểm soát cần được tập trung vào những điểm có khả năng ảnh hưởng lớn nhất đến chất lượng sản phẩm.

Một CCS tốt cũng phải phân biệt prevention – phòng ngừa với detection – phát hiện. HEPA Filter, thiết kế luồng khí, isolator và quy trình chuyển vật liệu là những biện pháp chủ yếu nhằm ngăn contamination xảy ra. Particle Counter – máy đếm hạt, sampling vi sinh và alarm – cảnh báo – giúp phát hiện khi điều kiện không còn như mong muốn. Cả hai đều cần thiết, nhưng biện pháp phát hiện không nên được sử dụng như sự thay thế cho biện pháp phòng ngừa.

Đây là điểm khác biệt lớn giữa tư duy kiểm soát hiện đại và cách làm dựa quá nhiều vào xét nghiệm. Một doanh nghiệp có thể lấy hàng nghìn mẫu mỗi năm nhưng nếu thiết kế nguồn nhiễm không được giải quyết, hệ thống vẫn không thực sự mạnh. Ngược lại, một hệ thống được thiết kế tốt nhưng không có monitoring phù hợp sẽ thiếu bằng chứng để chứng minh trạng thái kiểm soát.

CCS cũng không phải tài liệu “viết một lần rồi đóng lại”. Khi có thay đổi thiết bị, quy trình, sản phẩm, nhà cung cấp, layout – bố trí mặt bằng – hoặc xuất hiện xu hướng monitoring bất thường, CCS cần được xem xét lại. Management Review – xem xét của lãnh đạo – có vai trò quan trọng trong việc đánh giá liệu chiến lược vẫn phù hợp và các lớp kiểm soát có đang hoạt động như kỳ vọng hay không.

Có thể hình dung CCS như bản đồ tổng thể của contamination control. Mỗi thiết bị, quy trình và phép thử phải có một lý do tồn tại trên bản đồ đó. Một Airlock không chỉ là căn phòng nằm giữa hai cửa; nó có nhiệm vụ kiểm soát luồng di chuyển. Một HEPA Filter không chỉ là bộ lọc; nó tham gia duy trì chất lượng không khí. Một VHP Pass Box không chỉ là thiết bị chuyển hàng; nó có thể đóng vai trò giảm bioburden của vật liệu trước khi đi vào khu vực có yêu cầu cao.

Với các nhà máy mới, CCS nên được hình thành từ giai đoạn thiết kế thay vì chờ đến khi công trình hoàn thành mới viết. Khi đó, các quyết định về layout, áp suất, luồng người, luồng vật liệu, Pass Box, Airlock, RABS hay isolator có thể được giải thích bằng chính logic kiểm soát nhiễm của dự án. Đây là cách biến Annex 1 từ một tài liệu tuân thủ thành công cụ hỗ trợ thiết kế.

Annex 1 yêu cầu gì đối với phòng sạch Grade A, B, C và D?

Annex 1 phân chia môi trường sản xuất thuốc vô trùng thành Grade A, B, C và D. Các Grade này không chỉ thể hiện nồng độ hạt mà còn gắn với chức năng của từng khu vực trong quá trình sản xuất. Khi mức độ tiếp xúc của sản phẩm với môi trường càng cao và khả năng sửa chữa sai sót sau đó càng thấp, yêu cầu môi trường càng nghiêm ngặt.

Grade A là vùng quan trọng nhất trong aseptic processing. Đây là nơi sản phẩm vô trùng, bề mặt tiếp xúc với sản phẩm hoặc bao bì sơ cấp mở có thể trực tiếp tiếp xúc với môi trường. Các hoạt động như aseptic filling – chiết rót vô trùng, lắp ráp vô trùng các bộ phận tiếp xúc sản phẩm hoặc nạp lọ vào máy đông khô thường cần điều kiện Grade A.

Grade B theo mô hình phòng sạch truyền thống thường đóng vai trò background – môi trường nền – cho Grade A trong aseptic processing khi không sử dụng isolator. Điều này tạo ra nhiều lớp bảo vệ: sản phẩm được thao tác trong Grade A và môi trường xung quanh được kiểm soát ở Grade B nhằm giảm khả năng contamination xâm nhập vào critical zone – vùng quan trọng.

Grade C và Grade D được sử dụng cho các công đoạn có mức độ rủi ro thấp hơn, tùy thuộc vào quy trình. Ví dụ, Annex 1 đưa ra Grade C cho một số hoạt động chuẩn bị dung dịch trước khi lọc và Grade D cho các công đoạn như làm sạch thiết bị hoặc xử lý thành phần trước tiệt trùng. Không nên hiểu các ví dụ này như công thức áp dụng cho mọi dây chuyền; quy trình thực tế và QRM vẫn phải được xem xét.

Về classification – phân loại, Annex 1 quy định nồng độ hạt tối đa ở kích thước từ 0,5 µm và 5 µm trong trạng thái at rest – trạng thái nghỉ – và in operation – trạng thái hoạt động hoặc mô phỏng hoạt động. Đối với Grade A, giới hạn phân loại hạt ≥0,5 µm là 3.520 hạt/m³ cả ở trạng thái nghỉ và hoạt động. Grade B là 3.520 hạt/m³ khi nghỉ và 352.000 hạt/m³ khi hoạt động. Các Grade C và D có giới hạn cao hơn.

At rest – trạng thái nghỉ – nghĩa là cơ sở đã hoàn thiện, HVAC hoạt động, thiết bị được lắp đặt nhưng không có nhân viên thực hiện hoạt động sản xuất. In operation – trạng thái hoạt động – là điều kiện mà thiết bị vận hành theo chế độ xác định và có số lượng nhân viên phù hợp đang thực hiện hoặc mô phỏng công việc thông thường. Phân biệt hai trạng thái giúp đánh giá tác động thực tế của quá trình và con người lên môi trường.

Một vấn đề thường gây nhầm lẫn là quan hệ giữa GMP Grade và ISO Class. Grade A có giới hạn hạt ≥0,5 µm phù hợp với mức thường được liên hệ với ISO Class 5, nhưng không nên nói đơn giản “Grade A bằng ISO 5”. GMP Grade bao gồm nhiều yêu cầu về chức năng khu vực, monitoring, vi sinh, cách vận hành và sterility assurance mà một ISO Class riêng lẻ không thể hiện hết.

Ngoài nồng độ hạt, Annex 1 yêu cầu kiểm soát airflow – dòng khí và pressure differential – chênh áp. Các phòng sạch phải được cung cấp không khí lọc phù hợp và duy trì hướng dòng khí có khả năng bảo vệ khu vực sạch hơn. Annex 1 đưa ra 10 Pa như một giá trị hướng dẫn cho chênh áp giữa các phòng liền kề khác Grade, nhưng thiết kế thực tế phải dựa trên mục tiêu bảo vệ, containment và đánh giá rủi ro.

Điều quan trọng là chênh áp không thể được đánh giá chỉ bằng con số. Airflow Visualization Study – nghiên cứu trực quan hóa dòng khí, thường được gọi là smoke study – cần chứng minh rằng không khí không đi từ khu vực kém sạch hơn vào vùng sạch hơn hoặc mang contamination từ con người, sàn hay thiết bị đến critical zone. Annex 1 yêu cầu nghiên cứu dòng khí trong cả trạng thái nghỉ và hoạt động, đồng thời lưu lại kết quả phù hợp.

Airlock cũng có vai trò quan trọng. Personnel Airlock – phòng đệm cho người – kiểm soát việc chuyển người từ cấp sạch thấp lên cao. Material Airlock – phòng đệm vật liệu – phục vụ chuyển nguyên liệu và thiết bị. Với airlock dẫn vào Grade A hoặc B, hệ thống interlock – khóa liên động – cần được sử dụng để ngăn các cửa vào và ra mở đồng thời.

Annex 1 còn phân biệt classification – phân loại phòng sạch – với routine environmental monitoring – giám sát môi trường thường quy. Classification chứng minh phòng hoặc thiết bị sạch đáp ứng cấp độ thiết kế tại một thời điểm được xác định. Monitoring lại theo dõi điều kiện trong quá trình vận hành hàng ngày. Một phòng đạt classification không đồng nghĩa với việc hệ thống monitoring có thể được giảm nhẹ.

Requalification – tá thẩm định – cũng phải được thực hiện định kỳ. Annex 1 quy định khoảng thời gian tối đa giữa các lần tá thẩm định là 6 tháng đối với Grade A và B, và 12 tháng đối với Grade C và D. Nội dung tối thiểu bao gồm phân loại hạt, kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc cuối, lưu lượng khí, chênh áp và các thử nghiệm liên quan theo cấu hình airflow.

Như vậy, khi nói “phòng Grade B” hay “phòng Grade C”, điều quan trọng không chỉ là một bảng giới hạn hạt. Grade phải gắn với mục đích sử dụng, quá trình, airflow, luồng người, vật liệu, thẩm định và monitoring. Đó mới là cách hiểu phù hợp với tinh thần của Annex 1.

RABS, Isolator và Barrier Technology có vai trò gì trong Annex 1?

Barrier Technology – công nghệ rào cản – là một trong những hướng phát triển nổi bật của sản xuất vô trùng hiện đại. Nguyên lý rất đơn giản: nếu con người là nguồn contamination quan trọng, một trong những cách hiệu quả nhất để giảm rủi ro là tạo ra rào cản vật lý giữa người vận hành và sản phẩm mở.

RABS là viết tắt của Restricted Access Barrier System, tức Hệ thống rào cản hạn chế tiếp cận. RABS bao quanh vùng Grade A và sử dụng các bề mặt chắn, cửa, găng thao tác cùng airflow được kiểm soát nhằm hạn chế sự tiếp xúc trực tiếp của nhân viên với critical zone. RABS vẫn có mối liên hệ khá chặt với cleanroom background xung quanh.

Isolator – hệ thống cách ly – tạo mức độ phân tách cao hơn giữa vùng xử lý và môi trường nền. Người vận hành thường thao tác thông qua glove ports – cổng găng – và vật liệu đi vào hoặc đi ra qua các hệ thống chuyển đã được kiểm soát. Khi thiết kế phù hợp, isolator có thể giảm đáng kể sự phụ thuộc của critical zone vào môi trường phòng xung quanh.

Annex 1 yêu cầu RABS dùng cho aseptic processing duy trì Grade A trong critical zone và background tối thiểu Grade B. Đối với open isolator – isolator mở, môi trường nền nhìn chung tối thiểu Grade C; closed isolator – isolator kín – nhìn chung có thể sử dụng background tối thiểu Grade D, với điều kiện quyết định đó được hỗ trợ bằng risk assessment – đánh giá rủi ro – và CCS.

Điều này cho thấy một lợi ích lớn của isolator: thay vì tạo một phòng Grade B rất lớn bao quanh toàn bộ dây chuyền, kỹ thuật có thể tập trung Grade A vào vùng thật sự quan trọng và sử dụng một background thấp hơn khi rủi ro được kiểm soát. Tuy nhiên, lợi ích đó chỉ tồn tại nếu barrier thực sự đáng tin cậy. Isolator yếu về độ kín, chuyển vật liệu hay kiểm soát găng sẽ không thể thay thế bằng cách đơn giản hạ Grade của phòng.

Glove integrity – tính toàn vẹn của găng – vì vậy trở thành vấn đề quan trọng. Annex 1 yêu cầu phương pháp kiểm tra phù hợp và kiểm tra theo tần suất xác định đối với hệ thống găng isolator. Ngoài kiểm tra kỹ thuật, găng còn phải được quan sát trong quá trình sử dụng và sau những thao tác có khả năng ảnh hưởng đến độ kín.

Bio-decontamination – khử nhiễm sinh học – bên trong isolator cũng phải được kiểm soát. Annex 1 yêu cầu quá trình này được tự động hóa, thẩm định và vận hành trong các thông số chu trình đã xác định. Sporicidal agent – tác nhân diệt bào tử – có thể được cung cấp dưới dạng khí hoặc hơi, vì vậy VHP – Vaporized Hydrogen Peroxide, tức hydrogen peroxide dạng hơi – là một công nghệ thường được sử dụng trong những hệ thống phù hợp.

RABS và isolator không có nghĩa là loại bỏ hoàn toàn cleanroom. Chúng thay đổi cách phân bổ mức độ kiểm soát. Thay vì cố gắng biến cả một căn phòng lớn thành vùng có mức bảo vệ cao nhất, barrier đưa vùng kiểm soát cao đến gần sản phẩm hơn. Đây là một bước quan trọng trong quá trình chuyển từ “phòng sạch” sang “kiểm soát contamination tại điểm rủi ro”.

Automation – tự động hóa – và robotics – robot – tiếp tục đẩy xu hướng này xa hơn. Một cánh tay robot có thể thực hiện thao tác mà trước đây nhân viên phải đưa tay vào vùng Grade A. Một hệ thống nạp và tháo máy đông khô tự động có thể giảm số lần mở hoặc can thiệp vào dây chuyền. Mỗi thao tác con người được loại bỏ một cách hợp lý có thể loại bỏ đồng thời một nguồn biến động khỏi quá trình.

Annex 1 yêu cầu gì đối với nhân sự, trang phục và hành vi trong phòng sạch?

Trong sản xuất vô trùng, con người vừa là người vận hành hệ thống vừa là một trong những nguồn contamination khó kiểm soát nhất. Cơ thể liên tục phát sinh hạt, vi sinh vật từ da, tóc và đường hô hấp. Trang phục phòng sạch có thể giảm phát tán nhưng không thể biến con người thành một vật thể vô trùng. Vì vậy, Annex 1 tiếp cận con người bằng nhiều lớp kiểm soát.

Trước hết là training – đào tạo. Nhân viên làm việc trong khu vực sạch phải hiểu không chỉ thao tác công việc mà còn các nguyên tắc của aseptic processing, microbiology – vi sinh học, contamination control và hành vi phù hợp với Grade nơi họ làm việc. Người vận hành phải hiểu tại sao một chuyển động nhanh, việc chạm vào bề mặt hoặc đứng sai vị trí trong airflow có thể tạo rủi ro cho sản phẩm.

Aseptic gowning – mặc trang phục vô trùng – đặc biệt quan trọng với Grade A và B. Annex 1 yêu cầu nhân sự vào những khu vực này được đào tạo và đánh giá về gowning cũng như aseptic behaviour – hành vi vô trùng. Khả năng mặc trang phục phải được đánh giá và tái đánh giá định kỳ ít nhất hàng năm, kết hợp cả quan sát và đánh giá vi sinh.

Số lượng người trong cleanroom cũng cần được kiểm soát. Càng nhiều người, tải hạt và vi sinh càng tăng, đồng thời airflow càng dễ bị xáo trộn. Vì vậy, một dây chuyền được tự động hóa tốt không chỉ tiết kiệm lao động mà còn có thể tạo ra lợi ích contamination control bằng cách giảm mật độ và mức độ can thiệp của nhân viên.

Personnel Monitoring – giám sát nhân sự – giúp đánh giá liệu hệ thống trang phục và hành vi có đang hoạt động như mong muốn. Các vị trí như găng, tay áo hoặc các vùng trên trang phục có thể được lấy mẫu tùy Grade và hoạt động. Nếu một người liên tục xuất hiện kết quả bất thường, việc điều tra phải đi xa hơn việc thay găng; cần xem xét kỹ thuật mặc đồ, thao tác, đào tạo và luồng di chuyển.

Vì vậy, Annex 1 không coi hành vi con người là vấn đề có thể giải quyết chỉ bằng SOP – Standard Operating Procedure, tức quy trình thao tác chuẩn. Thiết kế nhà máy và công nghệ nên giảm tối đa số tình huống mà sự vô trùng của sản phẩm phụ thuộc hoàn toàn vào việc một người luôn thực hiện chính xác mọi thao tác.

Annex 1 yêu cầu gì đối với quá trình sản xuất và công nghệ vô trùng?

Một nguyên tắc quan trọng trong sản xuất vô trùng là terminal sterilization – tiệt trùng cuối – nên được xem xét khi sản phẩm và bao bì có khả năng chịu được quá trình phù hợp. Khi không thể áp dụng tiệt trùng cuối, aseptic processing trở thành lựa chọn cần thiết, nhưng đồng thời đặt ra yêu cầu cao hơn về thiết kế, vận hành và kiểm soát.

Trong aseptic processing, những điểm sản phẩm vô trùng hoặc bề mặt tiếp xúc sản phẩm được mở ra môi trường phải được bảo vệ ở mức rất cao. Grade A thường được sử dụng tại filling point – điểm chiết rót, vùng lắp ráp vô trùng, các kết nối vô trùng quan trọng và những khu vực có sản phẩm hoặc thành phần đã tiệt trùng chưa được bảo vệ.

Sterile Filtration – lọc tiệt khuẩn – được sử dụng khi dung dịch có thể đi qua một sterilizing grade filter – bộ lọc cấp tiệt khuẩn – trước chiết rót. Tuy nhiên, lọc không giải quyết tất cả rủi ro. Đường ống sau bộ lọc, thiết bị chiết, bao bì và vùng sản phẩm mở vẫn phải được bảo vệ. Điều này khiến integrity testing – kiểm tra tính toàn vẹn – của hệ thống lọc và các kết nối sau lọc trở thành những điểm quan trọng.

Lyophilization – đông khô – tạo thêm thách thức bởi các lọ có thể được chuyển vào buồng đông khô khi chưa đóng kín hoàn toàn. Trong giai đoạn đó, sản phẩm vẫn cần được duy trì dưới điều kiện bảo vệ phù hợp. Việc nạp, vận chuyển và tháo sản phẩm vì vậy phải được xem là một phần của toàn bộ chuỗi aseptic process chứ không chỉ là hoạt động hậu xử lý.

Closed System – hệ thống kín – là một hướng khác giúp giảm exposure – sự phơi mở – của sản phẩm với môi trường. Khi tính toàn vẹn của hệ thống có thể được chứng minh và duy trì, mức độ phụ thuộc vào môi trường xung quanh có thể giảm. Tuy nhiên, một hệ thống chỉ được gọi là “kín” về mặt hình thức không có nghĩa nó được mặc nhiên coi là an toàn. Các kết nối, van, vị trí lấy mẫu và mọi lần mở hệ thống phải được đánh giá.

Single Use System – SUS, tức hệ thống dùng một lần – đang được sử dụng rộng rãi trong công nghệ sinh học và sản xuất vô trùng. Các túi, tubing – ống mềm, filter – bộ lọc, connector – đầu nối và sensor – cảm biến có thể được cung cấp ở trạng thái đã tiệt trùng. SUS giảm một số yêu cầu vệ sinh và tiệt trùng tại chỗ nhưng lại tạo các rủi ro mới về độ kín, supplier qualification – đánh giá nhà cung cấp, extractables – chất có thể chiết ra và leachables – chất có thể thôi nhiễm.

Material Transfer – chuyển vật liệu – là một trong những điểm dễ bị đánh giá thấp. Một vật liệu có bề mặt bên ngoài không sạch khi đi từ kho hoặc hành lang vào Grade B có thể mang contamination đi qua nhiều lớp phòng sạch. Annex 1 vì vậy yêu cầu quá trình chuyển vật liệu vào Grade A/B được tổ chức theo hướng một chiều và ưu tiên các giải pháp có khả năng giảm contamination trước khi đưa vật liệu vào vùng có yêu cầu cao.

Pass-through hatch hoặc Pass Box là thiết bị thường được sử dụng tại điểm chuyển vật liệu. Ở ứng dụng đơn giản, Pass Box hỗ trợ tách hai môi trường và kiểm soát trạng thái cửa. Khi rủi ro cao hơn, có thể cần hệ thống khử khuẩn bề mặt hoặc VHP Pass Box, trong đó chu trình hydrogen peroxide dạng hơi được sử dụng để giảm bioburden trên bề mặt vật liệu phù hợp.

Điểm quan trọng là không nên quyết định dùng VHP chỉ vì đây là công nghệ cao hơn. Hiệu quả khử nhiễm phụ thuộc vào vật liệu, hình học tải, cách xếp sản phẩm, nồng độ tác nhân, thời gian tiếp xúc, nhiệt độ, độ ẩm và aeration – giai đoạn loại bỏ tác nhân sau xử lý. Chu trình cần được thẩm định để chứng minh hiệu quả đối với tải thực tế.

Container Closure Integrity – tính toàn vẹn của hệ thống bao bì đóng kín – là lớp bảo vệ cuối cùng sau khi sản phẩm rời vùng aseptic processing. Một lọ thuốc được sản xuất hoàn hảo nhưng closure – hệ thống đóng kín – không duy trì được integrity có thể bị ảnh hưởng trong quá trình lưu kho hoặc vận chuyển. Vì vậy, sterility assurance không kết thúc tại đầu máy chiết.

Nhìn từ toàn bộ dây chuyền, Annex 1 tạo ra một “chuỗi vô trùng”. Mỗi mắt xích – nguyên liệu, tiệt trùng, lọc, chuyển vật liệu, chiết rót, đóng kín, đông khô và bao bì cuối – phải duy trì mức kiểm soát phù hợp. Một mắt xích yếu có thể làm mất giá trị của tất cả các bước trước đó.

Environmental Monitoring và Process Monitoring theo Annex 1 là gì?

Environmental Monitoring – giám sát môi trường – là hệ thống theo dõi các điều kiện của cleanroom và clean air equipment – thiết bị không khí sạch – nhằm xác nhận rằng môi trường tiếp tục hoạt động trong trạng thái đã xác định. Annex 1 xem chương trình environmental and process monitoring là một phần của CCS, chứ không phải một hệ thống độc lập của phòng vi sinh.

Monitoring thường được chia thành non-viable particle monitoring – giám sát hạt không sống và viable monitoring – giám sát vi sinh. Ngoài ra còn có các thông số vật lý như nhiệt độ, độ ẩm và chênh áp. Trong aseptic processing, APS – Aseptic Process Simulation, tức mô phỏng quá trình vô trùng – cũng được Annex 1 đặt trong phần environmental and process monitoring.

Non-viable Particle Monitoring sử dụng Particle Counter – máy đếm hạt – để đo nồng độ hạt trong không khí ở các kích thước xác định. Grade A cần được giám sát liên tục đối với hạt ≥0,5 µm và ≥5 µm trong suốt thời gian critical processing, bao gồm cả quá trình lắp đặt thiết bị vô trùng. Mục tiêu là phát hiện nhanh những biến động có thể phản ánh sự suy giảm của airflow hoặc phát sinh contamination.

Viable Monitoring tập trung vào microorganisms – vi sinh vật. Active Air Sampling – lấy mẫu không khí chủ động – hút một thể tích không khí xác định qua hoặc lên môi trường nuôi cấy. Settle Plate – đĩa lắng – được mở trong một khoảng thời gian để thu các hạt mang vi sinh lắng xuống. Contact Plate – đĩa tiếp xúc – được sử dụng trên các bề mặt phù hợp, trong khi Swab Sampling – lấy mẫu bằng tăm bông – hữu ích với bề mặt có hình học khó tiếp xúc trực tiếp.

Surface Monitoring – giám sát bề mặt – rất quan trọng vì contamination không chỉ tồn tại trong không khí. Bàn thao tác, thiết bị, găng, tường của isolator hoặc những bề mặt gần sản phẩm đều có thể trở thành nguồn truyền nhiễm nếu bị chạm hoặc nếu luồng khí tác động lên chúng. Vì vậy, Airborne Contamination và Surface Contamination cần được xem như hai phần có liên hệ trong cùng hệ thống.

Personnel Monitoring cung cấp một lớp thông tin khác. Kết quả vi sinh trên găng hoặc gown – trang phục – cho thấy mức độ hiệu quả của gowning, hành vi và thao tác. Điều quan trọng là không nên chỉ đánh giá từng kết quả đơn lẻ. Một chuỗi kết quả tăng dần ở cùng vị trí hoặc cùng nhóm nhân viên có thể mang ý nghĩa lớn hơn một kết quả riêng rẽ chưa vượt Action Limit.

Alert Level – mức cảnh báo – được thiết lập nhằm phát hiện xu hướng suy giảm trước khi hệ thống mất kiểm soát rõ ràng. Action Limit – giới hạn hành động – là mức mà khi vượt qua cần có phản ứng phù hợp, bao gồm điều tra nguyên nhân và đánh giá ảnh hưởng. Annex 1 yêu cầu alert levels được thiết lập và xem xét dựa trên dữ liệu qualification cũng như ongoing trend – xu hướng dữ liệu vận hành.

Trend Analysis – phân tích xu hướng – vì thế ngày càng quan trọng. Nếu một Grade B luôn đạt giới hạn nhưng số lượng colony – khuẩn lạc – tăng đều qua từng tháng, hệ thống có thể đang dần suy giảm trước khi xảy ra excursion – vượt giới hạn. Một chương trình monitoring tốt phải có khả năng phát hiện thay đổi như vậy thay vì chỉ phân loại kết quả thành “pass” và “fail”.

Khi xuất hiện excursion, investigation – điều tra – không nên dừng ở việc ghi nhận rằng mẫu không đạt. Cần xem xét vị trí lấy mẫu, microorganism được phát hiện, hoạt động diễn ra tại thời điểm đó, nhân sự liên quan, trạng thái HVAC, lịch sử vệ sinh và những thay đổi gần đây. Với Grade A, Annex 1 đặc biệt nghiêm ngặt: bất kỳ microbial growth – sự phát triển vi sinh – nào cũng cần được điều tra.

Việc identification – định danh – vi sinh cũng cung cấp dữ liệu quan trọng. Nếu liên tục phát hiện cùng một loại vi sinh vật tại một vị trí, điều đó có thể chỉ ra nguồn contamination cụ thể. Nếu xuất hiện vi sinh sinh bào tử hoặc nấm mốc, mức độ chú ý có thể cao hơn bởi chúng có thể khó kiểm soát bằng chương trình vệ sinh thông thường.

Environmental Monitoring vì vậy không phải hoạt động lấy mẫu để hoàn thành biểu mẫu. Nó là hệ thống cảm biến sinh học và vật lý của nhà máy. Khi được thiết kế tốt, dữ liệu monitoring cho phép doanh nghiệp hiểu môi trường đang thay đổi theo thời gian, phát hiện tín hiệu sớm và đánh giá hiệu quả của CCS.

Xu hướng công nghệ đang đưa monitoring từ các điểm đo rời rạc sang Continuous Monitoring – giám sát liên tục – đối với những thông số phù hợp. Cảm biến chênh áp, nhiệt độ, độ ẩm và Particle Counter có thể gửi dữ liệu về EMS – Environmental Monitoring System, tức Hệ thống giám sát môi trường. Khi có excursion, hệ thống có thể phát alarm ngay thay vì chờ nhân viên đọc đồng hồ tại chỗ.

Tuy nhiên, nhiều dữ liệu hơn không tự động đồng nghĩa với kiểm soát tốt hơn. Một hệ thống tạo ra hàng triệu bản ghi nhưng không có quy tắc cảnh báo, đánh giá xu hướng và phản ứng phù hợp có thể tạo thêm gánh nặng. Giá trị của monitoring nằm ở việc chuyển dữ liệu thành hiểu biết về State of Control – trạng thái kiểm soát.

Annex 1 yêu cầu gì đối với thiết bị và Utilities – hệ thống phụ trợ?

Trong một nhà máy dược phẩm vô trùng, equipment – thiết bị – không nên được xem như những “hộp máy” độc lập. Mỗi thiết bị có thể ảnh hưởng đến airflow, khả năng vệ sinh, chuyển vật liệu, maintenance – bảo trì và contamination risk. Vì vậy, lựa chọn thiết bị cần gắn với CCS ngay từ giai đoạn thiết kế.

Một nguyên tắc quan trọng là cleanability – khả năng làm sạch. Thiết bị nên hạn chế khe hở, góc chết và bề mặt khó tiếp cận, đặc biệt tại những vùng có yêu cầu kiểm soát cao. Nếu thiết bị cần bảo trì thường xuyên từ phía trong cleanroom, mỗi lần bảo trì có thể đưa công cụ, con người và contamination vào khu vực. Thiết kế có khả năng bảo trì từ phía ngoài phòng sạch vì vậy có thể tạo ra lợi ích đáng kể.

Utilities – hệ thống phụ trợ – cũng là một phần của contamination control. HVAC kiểm soát chất lượng không khí, nhiệt độ, độ ẩm, airflow và pressure cascade – phân cấp áp suất. Water Systems – hệ thống nước – có thể bao gồm Purified Water – nước tinh khiết và WFI – Water for Injection, tức nước pha tiêm. Process Gases – khí dùng trong quá trình – khi tiếp xúc trực tiếp hoặc gián tiếp với sản phẩm cũng cần có chất lượng phù hợp.

HEPA Filter – High Efficiency Particulate Air Filter, tức bộ lọc không khí hiệu suất cao – là một thiết bị nền tảng. Nhưng việc lắp một bộ lọc HEPA không tự động tạo ra Grade A hay B. Tính toàn vẹn của bộ lọc, lưu lượng, vị trí cấp khí, hồi khí, airflow pattern và cách thiết bị sản xuất chắn dòng khí đều có thể ảnh hưởng đến kết quả cuối cùng.

Pass Box, Interlock, Airlock, VHP Pass Box, FFU – Fan Filter Unit, tức bộ lọc quạt – HEPA Box, BIBO – Bag-In/Bag-Out, tức hệ thống thay lọc bằng túi kín – hay Isolator đều cần được lựa chọn dựa trên chức năng kiểm soát. Thiết bị không phải giá trị độc lập; giá trị nằm ở vị trí của nó trong chiến lược kiểm soát tổng thể.

Ví dụ, một Pass Box giữa Grade D và Grade C có thể chỉ cần interlock và quy trình vệ sinh phù hợp. Nhưng đường chuyển vật liệu vào vùng Grade A/B có thể yêu cầu biện pháp mạnh hơn, chẳng hạn double-ended sterilizer – thiết bị tiệt trùng hai đầu, rapid transfer system – hệ thống chuyển nhanh – hoặc quá trình khử nhiễm đã được thẩm định. Annex 1 yêu cầu việc chuyển vật liệu vào Grade A/B được kiểm soát nhằm tránh đưa contamination vào khu vực.

Trong bối cảnh đó, Thiết bị phòng sạch VCR hoạt động với vai trò đơn vị cung cấp thiết bị phòng sạch cho các nhà thầu thi công phòng sạch. Các nhóm thiết bị như Pass Box, VHP Pass Box, Air Shower, FFU, HEPA Box, HEPA/ULPA Filter, Clean Booth, Dispensing Booth, BIBO và Isolator có thể được lựa chọn theo yêu cầu kỹ thuật của từng khu vực và chiến lược thiết kế của dự án.

Điều quan trọng đối với nhà thầu và chủ đầu tư là không lựa chọn thiết bị chỉ dựa trên tên sản phẩm. Một Pass Box cho nhà máy điện tử và một Pass Box nằm trên tuyến chuyển vật liệu của nhà máy dược EU GMP có thể có cùng hình thức bên ngoài nhưng yêu cầu về vật liệu, interlock, độ kín, khả năng vệ sinh, monitoring và validation hoàn toàn khác nhau.

Qualification, Validation và Aseptic Process Simulation trong Annex 1

Qualification – thẩm định điều kiện – là quá trình chứng minh rằng cơ sở, hệ thống hoặc thiết bị được thiết kế, lắp đặt và vận hành phù hợp với mục đích sử dụng. Validation – thẩm định – mở rộng sang việc chứng minh một quy trình hoặc phương pháp có khả năng tạo ra kết quả mong muốn một cách nhất quán.

DQ – Design Qualification, tức thẩm định thiết kế – xem xét liệu thiết kế có đáp ứng User Requirement Specification – URS, tức yêu cầu người sử dụng – và các tiêu chuẩn áp dụng hay không. Nếu sai lầm xuất hiện ngay ở DQ, việc sửa sau khi nhà máy đã xây dựng có thể rất tốn kém. Vì vậy, hiểu Annex 1 từ giai đoạn thiết kế giúp tránh nhiều thay đổi muộn.

IQ – Installation Qualification, tức thẩm định lắp đặt – xác nhận thiết bị và hệ thống được lắp đặt đúng thiết kế và hồ sơ kỹ thuật. OQ – Operational Qualification, tức thẩm định vận hành – chứng minh chúng vận hành theo các giới hạn và chức năng xác định. PQ – Performance Qualification, tức thẩm định hiệu năng – đánh giá khả năng duy trì hiệu quả khi vận hành trong điều kiện thực tế.

Đối với cleanroom, qualification có thể bao gồm cleanroom classification, HEPA Filter Integrity Test – kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc HEPA, airflow volume – lưu lượng khí, chênh áp, airflow velocity – tốc độ khí ở nơi phù hợp, recovery test – kiểm tra khả năng phục hồi và Airflow Visualization Study – nghiên cứu trực quan hóa dòng khí.

Một điểm quan trọng là smoke study không nên chỉ thực hiện trong căn phòng trống. Annex 1 yêu cầu airflow pattern được đánh giá cả at rest và in operation, bởi chính con người, máy móc, cửa và chuyển động mới tạo ra những xáo trộn có thể ảnh hưởng đến critical zone.

APS – Aseptic Process Simulation, còn thường được gọi là media fill – mô phỏng quá trình vô trùng bằng môi trường nuôi cấy – là một công cụ đặc biệt quan trọng. Thay vì sử dụng sản phẩm thật, quá trình được mô phỏng bằng sterile nutrient media – môi trường dinh dưỡng vô trùng – hoặc vật liệu thay thế phù hợp nhằm đánh giá khả năng của toàn bộ quá trình aseptic trong việc duy trì vô trùng.

APS không phải thử nghiệm sterility test – thử độ vô trùng – của một lô sản phẩm. Nó mô phỏng chuỗi thao tác, bao gồm lắp ráp thiết bị, chiết rót, can thiệp của nhân viên, thời gian vận hành và những tình huống worst case – bất lợi nhất – phù hợp. Mục tiêu là thử thách chính quá trình và hệ thống kiểm soát.

Annex 1 cũng lưu ý rằng APS không nên được xem là phương tiện chính để “validation aseptic process”. Hiệu quả của quá trình phải xuất phát từ process design – thiết kế quá trình, Pharmaceutical Quality System – hệ thống chất lượng dược phẩm, kiểm soát, đào tạo và dữ liệu monitoring. APS là một phương tiện định kỳ để xác nhận những lớp kiểm soát đó tiếp tục hoạt động.

Trong initial validation – thẩm định ban đầu, Annex 1 yêu cầu ít nhất ba APS liên tiếp đạt yêu cầu, bao phủ các ca làm việc mà quá trình có thể diễn ra. Sau đó, periodic revalidation – tá thẩm định định kỳ – thông thường được thực hiện hai lần mỗi năm, xấp xỉ mỗi sáu tháng, cho từng aseptic process, filling line và shift – ca làm việc; mỗi operator cần tham gia ít nhất một APS đạt yêu cầu mỗi năm.

Đối với một dây chuyền vô trùng, APS vì vậy là “bài kiểm tra hệ thống” hơn là một phép thử riêng lẻ. Nếu có contamination trong media fill, doanh nghiệp phải điều tra liệu vấn đề đến từ thao tác, thiết bị, airflow, thời gian mở, chuyển vật liệu hay một yếu tố khác. Kết quả có thể dẫn đến CAPA và thậm chí thay đổi CCS.

FAQ – Câu hỏi thường gặp về EU GMP Annex 1

Câu hỏi: EU GMP Annex 1 là gì?

EU GMP Annex 1 là phụ lục của EudraLex Volume 4 hướng dẫn GMP cho sản xuất thuốc vô trùng. Tài liệu bao phủ thiết kế cơ sở, phòng sạch, thiết bị, con người, hệ thống phụ trợ, sản xuất, monitoring và kiểm soát chất lượng nhằm giảm nguy cơ nhiễm vi sinh, hạt và endotoxin/pyrogen.

Câu hỏi: EU GMP Annex 1 hiện hành được ban hành khi nào?

Phiên bản sửa đổi được Ủy ban châu Âu công bố ngày 25/8/2022. Phần lớn tài liệu có hiệu lực từ 25/8/2023; riêng mục 8.123 áp dụng từ 25/8/2024. Annex 1 sửa đổi hiện đã được áp dụng đầy đủ.

Câu hỏi: EU GMP Annex 1 áp dụng cho sản phẩm nào?

Annex 1 chủ yếu áp dụng cho sản xuất thuốc vô trùng, bao gồm nhiều loại dược chất, tá dược, bao bì sơ cấp và thuốc thành phẩm. Một số nguyên tắc của Annex 1 cũng có thể được áp dụng cho sản phẩm không vô trùng khi việc kiểm soát vi sinh, hạt hoặc endotoxin có ý nghĩa quan trọng.

Câu hỏi: CCS trong Annex 1 là gì?

CCS là Contamination Control Strategy, tức Chiến lược kiểm soát nhiễm. Đây là hệ thống các biện pháp kiểm soát liên kết với nhau nhằm quản lý nguy cơ từ vi sinh, hạt và endotoxin/pyrogen trên cơ sở hiểu biết về sản phẩm, quá trình, thiết bị, cơ sở và môi trường.

Câu hỏi: EU GMP Annex 1 và ISO 14644 khác nhau thế nào?

ISO 14644 tập trung vào phòng sạch và môi trường kiểm soát, trong đó có việc phân loại độ sạch theo nồng độ hạt. Annex 1 là hướng dẫn GMP cho toàn bộ sản xuất thuốc vô trùng. Một phòng đạt ISO Class nhất định chưa đồng nghĩa nhà máy đáp ứng Annex 1.

Câu hỏi: Grade A, B, C và D là gì?

Đây là các cấp môi trường được EU GMP sử dụng trong sản xuất thuốc vô trùng. Grade A dành cho vùng critical có rủi ro cao nhất. Grade B thường là background cho Grade A trong aseptic processing truyền thống. Grade C và D được sử dụng cho những công đoạn có mức rủi ro thấp hơn.

Câu hỏi: Grade A có tương đương ISO Class 5 không?

Giới hạn hạt ≥0,5 µm của Grade A trong classification phù hợp với mức thường liên hệ với ISO Class 5. Tuy nhiên, hai khái niệm không hoàn toàn tương đương vì Grade A còn gắn với yêu cầu GMP về quá trình, airflow, monitoring, vi sinh và sterility assurance.

Câu hỏi: Annex 1 có bắt buộc sử dụng isolator không?

Annex 1 không quy định rằng mọi dây chuyền vô trùng đều bắt buộc phải sử dụng isolator. Tuy nhiên, tài liệu yêu cầu xem xét các công nghệ phù hợp như RABS, isolator, robot và monitoring nhằm tăng khả năng bảo vệ sản phẩm. Việc lựa chọn phải dựa trên QRM và CCS.

Câu hỏi: RABS và isolator khác nhau thế nào?

RABS tạo rào cản hạn chế tiếp cận giữa người và Grade A nhưng vẫn phụ thuộc khá nhiều vào môi trường cleanroom nền. Isolator tạo mức phân tách cao hơn và có thể cho phép sử dụng background Grade thấp hơn khi thiết kế, bio-decontamination, chuyển vật liệu và integrity được kiểm soát phù hợp.

Câu hỏi: VHP có vai trò gì trong nhà máy EU GMP?

VHP là Vaporized Hydrogen Peroxide, tức hydrogen peroxide dạng hơi. Công nghệ này có thể được sử dụng để bio-decontamination trong các hệ thống phù hợp như isolator hoặc VHP Pass Box. Chu trình phải được thẩm định để chứng minh khả năng khử nhiễm đối với cấu hình và tải thực tế.

Câu hỏi: Environmental Monitoring theo Annex 1 là gì?

Environmental Monitoring là chương trình giám sát môi trường phòng sạch thông qua các thông số như hạt không sống, vi sinh, chênh áp, nhiệt độ và độ ẩm. Chương trình phải được xây dựng theo rủi ro, liên kết với CCS và có khả năng phát hiện những thay đổi hoặc xu hướng mất kiểm soát.

Câu hỏi: Grade A có cần Particle Monitoring liên tục không?

Đối với critical processing, Annex 1 yêu cầu Grade A được giám sát liên tục đối với hạt ≥0,5 µm và ≥5 µm trong toàn bộ thời gian thực hiện hoạt động quan trọng, bao gồm cả aseptic equipment setup – lắp đặt thiết bị vô trùng.

Câu hỏi: Media Fill là gì?

Media Fill là tên thường dùng của Aseptic Process Simulation – APS, tức mô phỏng quá trình vô trùng. Môi trường nuôi cấy hoặc vật liệu thay thế thích hợp được sử dụng thay cho sản phẩm để đánh giá liệu toàn bộ quá trình aseptic có duy trì được khả năng kiểm soát contamination hay không.

Câu hỏi: Media Fill có phải là thử độ vô trùng sản phẩm không?

Không. Sterility Test kiểm tra mẫu của sản phẩm hoặc vật liệu. APS mô phỏng toàn bộ quá trình aseptic và đánh giá khả năng của hệ thống sản xuất, con người, thiết bị và môi trường trong việc duy trì trạng thái kiểm soát.

Câu hỏi: Phòng sạch đạt ISO có đồng nghĩa đạt EU GMP không?

Không. ISO Classification chủ yếu chứng minh một số thuộc tính kỹ thuật của phòng sạch, đặc biệt liên quan đến nồng độ hạt. EU GMP Annex 1 bao phủ thêm con người, vi sinh, sản xuất, tiệt trùng, transfer, monitoring, validation, CCS và hệ thống chất lượng.

Câu hỏi: Tại sao Annex 1 nhấn mạnh Airflow Visualization?

Bởi một phòng có số lượng hạt đạt yêu cầu vẫn có thể tồn tại dòng khí không tốt. Airflow Visualization giúp chứng minh rằng không khí không mang contamination từ vùng kém sạch, nhân viên hoặc thiết bị vào critical zone, đặc biệt trong điều kiện vận hành thực tế.

Câu hỏi: Annex 1 yêu cầu chênh áp giữa hai phòng là bao nhiêu?

Annex 1 đưa ra 10 Pa như một guidance value – giá trị hướng dẫn – cho các phòng liền kề có Grade khác nhau. Tuy nhiên, chênh áp thực tế phải được thiết kế dựa trên mục tiêu bảo vệ, airflow, containment và risk assessment của từng dự án.

Kết luận

EU GMP Annex 1 không chỉ là một bộ yêu cầu về phòng sạch. Nếu chỉ đọc Annex 1 để tìm giới hạn hạt, mức chênh áp hay tần suất lấy mẫu, doanh nghiệp sẽ bỏ qua thay đổi quan trọng nhất của tài liệu: sản xuất vô trùng phải được quản lý như một hệ thống kiểm soát contamination hoàn chỉnh.

Hệ thống đó bắt đầu từ Quality Risk Management – Quản lý rủi ro chất lượng. Từ hiểu biết về sản phẩm và quá trình, doanh nghiệp xây dựng CCS – Chiến lược kiểm soát nhiễm. CCS sau đó được chuyển thành các quyết định cụ thể về layout, phòng sạch, HVAC, áp suất, airflow, luồng người, luồng vật liệu, thiết bị, vệ sinh, khử khuẩn, monitoring, validation và cách vận hành hàng ngày.

Trong cách tiếp cận này, cleanroom không còn là một căn phòng đứng độc lập. Pass Box ảnh hưởng đến chuyển vật liệu. Airlock ảnh hưởng đến luồng người. Interlock hỗ trợ duy trì segregation – sự phân tách. HEPA Filter tham gia kiểm soát hạt. RABS và isolator giảm tiếp xúc giữa người với sản phẩm. Environmental Monitoring tạo dữ liệu chứng minh trạng thái kiểm soát. APS thử thách khả năng của toàn bộ aseptic process.

Đây cũng là lý do Annex 1 đang thúc đẩy giá trị kỹ thuật của ngành phòng sạch dược phẩm tăng lên. Giá trị không chỉ còn nằm ở panel, HVAC hay một cấp độ sạch cụ thể. Nó dịch chuyển sang contamination control, barrier technology, monitoring, automation, qualification, validation và khả năng tích hợp các thành phần thành một hệ thống nhất quán.

Đối với các dự án nhà máy dược phẩm áp dụng EU GMP, PIC/S GMP hoặc có yêu cầu kiểm soát vô trùng cao, thiết bị phòng sạch cần được lựa chọn trên cơ sở Grade, CCS, luồng người, luồng vật liệu, yêu cầu vệ sinh, mức độ khử nhiễm và đặc điểm của từng quá trình. Không nên lựa chọn một thiết bị chỉ vì tên gọi hoặc thông số riêng lẻ mà không đặt nó trong toàn bộ kiến trúc kiểm soát.

Thiết bị phòng sạch VCR là đơn vị cung cấp thiết bị phòng sạch cho các nhà thầu thi công phòng sạch, với các nhóm sản phẩm như Pass Box, VHP Pass Box, Air Shower, FFU, HEPA Box, bộ lọc HEPA/ULPA, Clean Booth, Dispensing Booth, BIBO, Isolator và các thiết bị kiểm soát phòng sạch chuyên dụng.

Các nhà thầu thi công phòng sạch có thể liên hệ Thiết bị phòng sạch VCR để được hỗ trợ lựa chọn cấu hình thiết bị phù hợp với yêu cầu kỹ thuật, cấp độ sạch và đặc điểm của từng dự án dược phẩm.

DAP