Trong nhiều thập kỷ, khi nói đến thiết kế nhà máy dược phẩm, người ta thường tập trung vào những câu hỏi quen thuộc: phòng sản xuất cần đạt cấp sạch nào, bao nhiêu lần trao đổi không khí mỗi giờ, sử dụng HEPA Filter ở đâu và tổ chức chênh áp như thế nào để bảo vệ sản phẩm. Nhưng sự phát triển nhanh của thuốc ung thư, liệu pháp nhắm trúng đích và các hoạt chất có hoạt lực rất cao đang khiến tư duy này thay đổi.

Nhà máy dược trong thập niên tới không chỉ phải bảo vệ sản phẩm khỏi môi trường. Một yêu cầu ngày càng quan trọng là bảo vệ người vận hành khỏi chính sản phẩm đang được sản xuất, ngăn hoạt chất nguy hiểm nhiễm sang sản phẩm khác và hạn chế phát tán ra môi trường bên ngoài. Đây là lý do Containment – kiểm soát ngăn phơi nhiễm và phát tán – đang trở thành một trong những từ khóa quan trọng nhất của thiết kế nhà máy dược hiện đại.

HPAPI – Highly Potent Active Pharmaceutical Ingredient, tức hoạt chất dược phẩm có hoạt lực cao – ngày càng xuất hiện nhiều trong pipeline nghiên cứu và phát triển thuốc, đặc biệt trong ung thư học, liệu pháp nhắm trúng đích, bệnh hiếm, peptide và ADC – Antibody-Drug Conjugate, thuốc liên hợp kháng thể – thuốc. Một tổng quan ngành cuối năm 2025 ghi nhận nhu cầu HPAPI tiếp tục tăng, đồng thời các công nghệ như sản xuất liên tục, flow chemistry, containment tiên tiến, tự động hóa và số hóa đang được phát triển để xử lý những phân tử ngày càng mạnh và phức tạp hơn.

Đến năm 2030, câu hỏi “phòng cần Grade nào?” vẫn quan trọng, nhưng sẽ không còn đủ. Các kỹ sư, nhà thầu và chủ đầu tư ngày càng phải trả lời thêm những câu hỏi như: hoạt chất có OEL bao nhiêu, mức phơi nhiễm nào được chấp nhận, sản phẩm có thể phát tán ở công đoạn nào, khi mở thiết bị người vận hành có tiếp xúc không, lọc HEPA bị nhiễm sẽ được thay như thế nào, và nếu có sự cố mất quạt hút thì hoạt chất sẽ đi đâu.

Vì sao thuốc có hoạt lực và độc tính cao sẽ trở thành xu hướng quan trọng đến năm 2030?

Trước hết cần phân biệt hai khái niệm thường bị sử dụng như nhau: Potency – hoạt lực – và Toxicity – độc tính. Một hoạt chất có hoạt lực cao có thể tạo ra tác dụng dược lý ở liều rất nhỏ. Trong khi đó, độc tính phản ánh khả năng gây tác hại đối với cơ thể ở một mức phơi nhiễm nhất định. Hai yếu tố có liên quan nhưng không hoàn toàn đồng nghĩa, vì vậy không nên gọi mọi HPAPI đơn giản là “thuốc cực độc”.

Trong sản xuất dược phẩm, điều làm HPAPI trở nên đặc biệt là lượng hoạt chất rất nhỏ cũng có thể tạo ra tác dụng sinh học đáng kể. Vì thế, mức hoạt chất phát tán mà một dây chuyền thông thường có thể coi là không đáng kể lại có thể trở thành vấn đề với HPAPI. Một lượng bụi khó nhìn thấy bằng mắt thường cũng có thể vượt giới hạn phơi nhiễm nghề nghiệp của hoạt chất nếu phân tử đủ mạnh.

Oncology – lĩnh vực ung thư học – là một trong những động lực lớn nhất của xu hướng này. Thay vì các thuốc tác động rộng như trước đây, ngành dược đang phát triển ngày càng nhiều liệu pháp nhắm vào cơ chế cụ thể của tế bào ung thư. Khi hoạt chất được thiết kế để tác động mạnh vào một mục tiêu sinh học, potency thường tăng và khối lượng sử dụng trong mỗi liều có thể giảm.

Targeted Therapy – điều trị nhắm trúng đích – và Precision Medicine – y học chính xác – tiếp tục thúc đẩy quá trình đó. Một thuốc không nhất thiết được phát triển để sử dụng cho hàng triệu bệnh nhân. Nó có thể được thiết kế cho một nhóm người mang một dấu ấn sinh học cụ thể. Mô hình thị trường từ đó chuyển dần từ một số sản phẩm sản lượng cực lớn sang nhiều sản phẩm chuyên biệt hơn, sản lượng mỗi sản phẩm nhỏ hơn nhưng giá trị và độ phức tạp cao hơn.

Rare Disease Drugs – thuốc điều trị bệnh hiếm – cũng đóng góp vào xu hướng này. Các chương trình phát triển cho bệnh hiếm thường có quy mô bệnh nhân nhỏ, dẫn đến batch – lô sản xuất – tương đối nhỏ. Tuy nhiên, cơ sở sản xuất vẫn phải đáp ứng GMP và đôi khi phải có khả năng xử lý hoạt chất rất mạnh. Điều đó làm tăng nhu cầu về những dây chuyền nhỏ, linh hoạt và có containment tốt.

ADC – Antibody-Drug Conjugate – là ví dụ điển hình. Một ADC kết hợp khả năng nhận diện mục tiêu của kháng thể với một Payload – hoạt chất gây độc tế bào có hoạt lực rất cao. Payload được gắn vào kháng thể thông qua một Linker – chất nối. Mục tiêu là đưa payload tới tế bào cần tiêu diệt thay vì phân bố rộng khắp cơ thể. Về mặt điều trị, đây là một chiến lược nhắm trúng đích; về mặt sản xuất, nó tạo ra bài toán containment đặc biệt.

Động lực thị trường đã trở nên đủ mạnh để các CDMO tiếp tục đầu tư cơ sở mới. Tháng 6/2026, Lonza công bố mở rộng công suất sản xuất HPAPI và payload-linker tại Visp, Thụy Sĩ, với năng lực mới dự kiến hoạt động từ năm 2028. Công ty cho biết khoản đầu tư nhằm đáp ứng sự tăng trưởng nhanh của thị trường ADC và nhu cầu đối với các payload-linker ngày càng phức tạp.

Những tín hiệu này cho thấy đến 2030, khả năng sản xuất high-containment không còn chỉ là một năng lực rất hẹp dành cho một số cơ sở chuyên về cytotoxic. Nó có thể trở thành lợi thế cạnh tranh quan trọng của các nhà sản xuất và CDMO muốn tham gia vào những phân khúc dược phẩm có giá trị cao.

Một thay đổi đáng chú ý khác là từ “volume” sang “value”. Nhà máy truyền thống có thể tối ưu để sản xuất hàng trăm triệu viên của một sản phẩm. Nhà máy tương lai có thể phải xử lý nhiều hoạt chất khác nhau ở quy mô nhỏ hơn, nhưng mỗi hoạt chất lại có yêu cầu containment, làm sạch và chuyển đổi sản phẩm phức tạp hơn.

Vì vậy, khi nhìn tới năm 2030, thiết kế nhà máy dược không nhất thiết đi theo hướng “lớn hơn”. Xu hướng đáng chú ý hơn có thể là linh hoạt hơn, kín hơn, tự động hơn và có khả năng xử lý những phân tử mạnh hơn với ít tiếp xúc trực tiếp của con người hơn.

HPAPI, ADC, thuốc ung thư và những nhóm sản phẩm nào đang thúc đẩy xu hướng High Containment?

HPAPI không phải một nhóm hóa học duy nhất. Khái niệm này được sử dụng để mô tả những hoạt chất có potency cao và cần được xử lý với mức kiểm soát phơi nhiễm phù hợp. Mỗi doanh nghiệp có thể có tiêu chí phân nhóm cụ thể dựa trên độc chất học, OEL hoặc hệ thống Occupational Exposure Banding của mình.

Một phần lớn HPAPI hiện nay gắn với oncology. Nhiều hoạt chất chống ung thư được thiết kế nhằm can thiệp mạnh vào sự phân chia, tín hiệu hoặc cấu trúc của tế bào. Điều tạo lợi ích trong điều trị cũng có thể tạo rủi ro cho người khỏe mạnh vô tình tiếp xúc trong quá trình sản xuất.

ADC đẩy vấn đề này lên một mức khác. Một ADC có ba thành phần chính: antibody – kháng thể – giúp nhận diện mục tiêu; linker – chất nối – liên kết kháng thể với payload; và payload – hoạt chất có khả năng tiêu diệt tế bào. Lonza mô tả việc sản xuất payload ADC đòi hỏi hệ thống containment chuyên dụng, chuyên môn HPAPI và cơ sở GMP có khả năng xử lý các hợp chất với OEL rất thấp.

Payload thường được sản xuất với khối lượng nhỏ hơn một API truyền thống, nhưng yêu cầu kỹ thuật không vì thế mà đơn giản hơn. Ngược lại, quá trình cân, lấy mẫu, phản ứng, lọc, sấy hoặc đóng gói một lượng nhỏ hoạt chất cực mạnh có thể đòi hỏi mức containment rất cao.

Ngoài payload, Payload-Linker cũng là một phân khúc ngày càng quan trọng. Đây là sản phẩm trung gian kết hợp payload với linker trước khi được đưa vào bước conjugation – liên hợp – với kháng thể. Việc Lonza tiếp tục mở rộng năng lực commercial-scale cho payload-linker và kết nối cơ sở này với hệ sinh thái ADC gồm kháng thể, bioconjugation và drug product cho thấy chuỗi sản xuất ADC đang ngày càng được tích hợp.

Peptide Therapeutics – thuốc peptide – cũng đang phát triển nhanh. Không phải peptide nào cũng là HPAPI, nhưng một số phân tử có potency cao và yêu cầu kiểm soát chặt. Khi peptide, oligonucleotide, bioconjugate và các dạng thuốc mới phát triển, ranh giới giữa nhà máy small molecule truyền thống và biologics cũng trở nên ít rõ ràng hơn.

Hormone, steroid, immunosuppressant – thuốc ức chế miễn dịch – và một số nhóm thuốc có hoạt tính sinh học cao khác cũng có thể yêu cầu containment mạnh. Điều quan trọng là không suy luận mức nguy hiểm chỉ từ tên nhóm thuốc. Mỗi hoạt chất cần được đánh giá dựa trên dữ liệu riêng.

Một vấn đề lớn xuất hiện ở giai đoạn R&D. Khi một New Chemical Entity – phân tử hóa học mới – vừa được tổng hợp, dữ liệu độc chất học có thể chưa đầy đủ. Nhà sản xuất vẫn phải tìm cách xử lý vật liệu an toàn trong khi chưa biết hoàn toàn mức độ nguy hiểm. Điều này thường dẫn đến cách tiếp cận bảo thủ hơn trong giai đoạn đầu.

Khi dự án chuyển từ gram-scale trong phòng nghiên cứu sang kilogram-scale, bản chất rủi ro cũng thay đổi. Một thao tác thủ công với vài gram có thể được thực hiện trong glove box nhỏ. Nhưng khi tăng quy mô lên hàng chục kilogram, cách đóng nguyên liệu, chuyển vật liệu, lấy mẫu, làm sạch và xử lý chất thải đều phải thay đổi.

Scale-Up – tăng quy mô – vì vậy không chỉ là tăng kích thước reactor. Đối với HPAPI, nó đồng thời là scale-up của containment.

Một cơ sở có thể xử lý 100 gram an toàn chưa chắc xử lý được 20 kilogram cùng hoạt chất với cùng chiến lược. Khi inventory – lượng chất nguy hiểm hiện diện – tăng, hậu quả tiềm tàng của một sự cố cũng tăng theo.

Từ đây xuất hiện nhu cầu Multi-Product Facility – nhà máy đa sản phẩm có khả năng xử lý nhiều HPAPI khác nhau. Thay vì dành một tòa nhà cho từng phân tử, các CDMO muốn sử dụng những suite linh hoạt, isolator và hệ thống transfer kín để chuyển đổi giữa nhiều chiến dịch sản xuất.

Tổng quan ngành năm 2025 ghi nhận các khoản đầu tư mới vào dây chuyền OEB 5 và cơ sở được doanh nghiệp mô tả là OEB 6 dành cho ultra-potent compounds như ADC payload và payload-linker. Tuy nhiên, cần lưu ý OEB không phải một hệ thống đánh số được chuẩn hóa thống nhất trên toàn thế giới; ranh giới OEB 4, 5 hoặc 6 có thể khác nhau giữa các doanh nghiệp và chương trình occupational hygiene. Vì vậy, khi thiết kế không nên chỉ nhìn vào nhãn “OEB 5” mà phải xem OEL mục tiêu cụ thể.

Từ góc nhìn nhà máy, thông điệp quan trọng là: sản lượng thấp không đồng nghĩa rủi ro thấp. Trong HPAPI, khối lượng càng nhỏ đôi khi lại đi cùng potency càng cao và yêu cầu containment càng nghiêm ngặt.

OEL, OEB, PDE và ADE: Các chỉ số sẽ quyết định thiết kế nhà máy thay vì chỉ nhìn vào GMP Grade

Trong nhà máy dược truyền thống, đội thiết kế thường nhận được một bảng Room Data Sheet với các thông số như GMP Grade, nhiệt độ, độ ẩm và chênh áp. Với HPAPI, như vậy chưa đủ. Một đầu vào thiết kế rất quan trọng phải được bổ sung: dữ liệu độc chất học và giới hạn phơi nhiễm.

OEL – Occupational Exposure Limit, giới hạn phơi nhiễm nghề nghiệp – là mức nồng độ của một chất trong không khí nơi làm việc được sử dụng để quản lý phơi nhiễm của người lao động. Tùy phương pháp và hệ thống của tổ chức, OEL thường gắn với một khoảng thời gian trung bình xác định.

Nếu OEL của một hoạt chất là hàng chục microgram/m³, bài toán containment có thể khác rất nhiều một hoạt chất có OEL ở mức nanogram/m³. Khi giới hạn chấp nhận càng thấp, hệ thống thiết bị và vận hành thường phải có khả năng kiểm soát phát tán tốt hơn.

OEB – Occupational Exposure Band – là cách nhóm các chất vào những dải phơi nhiễm để hỗ trợ quản lý khi thiết kế hoặc đánh giá rủi ro. NIOSH mô tả occupational exposure banding là quá trình phân hóa chất vào các band dựa trên potency và các tác động bất lợi tới sức khỏe, trong đó mỗi band tương ứng một dải nồng độ phơi nhiễm được kỳ vọng có tính bảo vệ đối với người lao động.

Trong ngành dược, nhiều doanh nghiệp sử dụng hệ OEB riêng, thường từ OEB 1 tới OEB 5, và một số tổ chức còn sử dụng thêm OEB 6 cho các hợp chất cực mạnh. Do không có một bảng OEB duy nhất áp dụng toàn cầu, hồ sơ thiết kế phải luôn xác nhận dải OEL thực tế đi kèm OEB.

Ví dụ, hai nhà cung cấp thiết bị đều nói isolator của họ “phù hợp OEB 5” chưa chắc có nghĩa hiệu suất containment giống hệt nhau. Một cách đánh giá chính xác hơn là hỏi: hệ thống được chứng minh đạt mức airborne concentration nào trong SMEPAC hoặc containment performance test tương ứng?

PDE – Permitted Daily Exposure, mức phơi nhiễm hàng ngày được phép – lại giải quyết một vấn đề khác. PDE được sử dụng nhiều trong quản lý nguy cơ bệnh nhân tiếp xúc với lượng tồn dư của một hoạt chất khác do cross-contamination – nhiễm chéo – trong cơ sở sản xuất dùng chung.

ADE – Acceptable Daily Exposure – là khái niệm rất gần và được sử dụng trong một số hệ thống đánh giá độc chất học. Trong thực tế ngành, PDE và ADE thường cùng xuất hiện trong thảo luận về Health-Based Exposure Limit – HBEL, giới hạn phơi nhiễm dựa trên sức khỏe.

EMA hiện vẫn duy trì hướng dẫn HBEL như phiên bản hiệu lực để xác định ngưỡng an toàn dựa trên khoa học cho từng hoạt chất trong các shared facilities – cơ sở sản xuất dùng chung. Mục tiêu là sử dụng dữ liệu độc chất học và dược lý để hỗ trợ nhận diện rủi ro nhiễm chéo thay vì áp một giới hạn vệ sinh cố định cho tất cả sản phẩm.

Có thể hình dung sự khác nhau như sau:

Điều quan trọng là OEL và PDE không thay thế cho nhau. OEL tập trung mạnh vào occupational safety – an toàn nghề nghiệp – trong khi PDE/ADE thường được sử dụng để bảo vệ bệnh nhân và kiểm soát nhiễm chéo giữa các sản phẩm.

Điều này tác động trực tiếp đến thiết kế.

OEL có thể quyết định mức containment cần đạt khi mở thùng nguyên liệu, lấy mẫu, cân, nạp vào thiết bị hoặc tháo sản phẩm. PDE/ADE lại ảnh hưởng đến quyết định về shared equipment, Cleaning Validation – thẩm định vệ sinh – và khả năng sản xuất hai sản phẩm trên cùng dây chuyền.

Một hoạt chất có OEL cực thấp nhưng dễ làm sạch có thể tạo một bài toán khác một chất có potency vừa phải nhưng bám dính mạnh và khó loại bỏ khỏi thiết bị.

Do đó, Toxicological Assessment – đánh giá độc chất học – cần xuất hiện từ rất sớm trong dự án. Nếu đội kiến trúc và HVAC bắt đầu thiết kế nhà máy trước khi biết OEL hoặc HBEL của nhóm sản phẩm mục tiêu, rất dễ xảy ra tình trạng phải sửa lại pressure cascade, exhaust system hoặc toàn bộ phương án thiết bị sau này.

Tư duy “thuốc độc thì làm phòng áp âm” vì vậy quá đơn giản.

Câu hỏi đúng phải là: hoạt chất có thể thoát ra ở đâu, mức phơi nhiễm được phép là bao nhiêu, bao nhiêu khối lượng được thao tác, trạng thái vật liệu là bột hay dung dịch, quá trình kín hay hở, thời gian thao tác bao lâu và người vận hành đứng ở vị trí nào.

Đó là lúc Hazard Assessment – đánh giá mối nguy – và Risk Assessment – đánh giá rủi ro – trở thành đầu vào thực sự của thiết kế.

Từ “phòng sạch” sang “containment”: Triết lý thiết kế nhà máy dược đang thay đổi như thế nào?

Phòng sạch dược phẩm truyền thống được thiết kế chủ yếu theo hướng bảo vệ sản phẩm. Không khí được lọc, nhiệt độ và độ ẩm được kiểm soát, pressure cascade được tổ chức để bụi và vi sinh từ vùng kém sạch không đi vào vùng sạch hơn. Với nhiều sản phẩm, áp dương là một công cụ quan trọng để duy trì điều kiện đó.

HPAPI tạo ra một nghịch lý.

Sản phẩm vẫn cần được bảo vệ khỏi nhiễm bẩn. Nhưng đồng thời, người vận hành cũng phải được bảo vệ khỏi sản phẩm. Nếu chỉ tạo áp dương để bảo vệ sản phẩm, bụi HPAPI có thể bị đẩy ra hành lang khi có rò rỉ. Nếu chỉ tạo áp âm, nguy cơ không khí kém sạch xâm nhập vào vùng sản phẩm lại tăng.

Thiết kế hiện đại phải giải quyết đồng thời Product Protection – bảo vệ sản phẩm và Operator Protection – bảo vệ người vận hành.

Đó là lý do containment ngày càng được chuyển từ cấp “cả căn phòng” xuống gần nguồn phát sinh hơn.

Primary Containment – containment sơ cấp – là lớp kiểm soát ngay tại thiết bị hoặc quá trình. Isolator, glove box, closed transfer, split butterfly valve và continuous liner là những ví dụ.

Secondary Containment – containment thứ cấp – là căn phòng và hệ thống xung quanh. Nó bao gồm pressure cascade, Airlock, HVAC, hệ thống thải, HEPA, BIBO và các ranh giới kiến trúc.

Triết lý hiệu quả là nếu có thể giữ chất nguy hiểm bên trong thiết bị, đừng để nó thoát ra phòng rồi mới dùng cả tòa nhà để xử lý.

Isolator – thiết bị cách ly – là một trong những công cụ mạnh nhất. Người vận hành thao tác thông qua glove port, trong khi vật liệu nằm trong một enclosure – khoang kín – có áp suất được kiểm soát. Nếu isolator vận hành áp âm, bất kỳ rò rỉ nhỏ nào có xu hướng kéo khí bên ngoài vào thay vì đẩy HPAPI ra.

Glove Box có nguyên lý tương tự nhưng thường quy mô nhỏ hơn. Trong R&D hoặc thao tác vật liệu cực mạnh ở lượng nhỏ, glove box có thể tạo lớp phân cách vật lý rất hiệu quả giữa người và hoạt chất.

Dispensing Booth – buồng cân/chia nguyên liệu – tạo một vùng luồng khí kiểm soát quanh thao tác mở bao, lấy vật liệu và cân. Thiết bị này phù hợp với nhiều ứng dụng, nhưng đối với OEL cực thấp, một booth mở có thể không đủ. Khi đó, Isolator hoặc hệ closed handling có thể cần thiết.

Split Butterfly Valve – van bướm chia đôi – là ví dụ điển hình của Closed Transfer – chuyển vật liệu kín. Một nửa valve gắn với container và một nửa gắn với thiết bị nhận. Hai nửa kết nối với nhau trước khi mở, giúp giảm việc nguyên liệu tiếp xúc với môi trường.

RTP – Rapid Transfer Port, cổng chuyển nhanh – cho phép chuyển vật liệu giữa hai enclosure mà vẫn duy trì ranh giới containment. Công nghệ này đã được sử dụng rộng trong isolator và các hệ xử lý nhạy cảm.

Continuous Liner – hệ túi liner liên tục – thường được sử dụng để đóng sản phẩm hoặc chất thải. Mỗi phần túi được buộc hoặc hàn tách ra trong khi lớp liner mới vẫn duy trì hàng rào giữa bên trong thiết bị và môi trường.

Closed Charging – nạp nguyên liệu kín – là một hướng phát triển quan trọng khác. Thay vì người vận hành mở một bao bột rồi đổ vào reactor, nguyên liệu được kết nối thông qua container, valve hoặc vacuum transfer. Mỗi lần loại bỏ một thao tác mở là một lần giảm khả năng airborne exposure.

Secondary containment vẫn cần thiết vì primary containment không bao giờ được giả định hoàn hảo tuyệt đối.

Phòng cân HPAPI có thể được duy trì áp âm so với hành lang. Personnel Airlock – PAL, phòng đệm người – và Material Airlock – MAL, phòng đệm vật liệu – giúp kiểm soát luồng vào ra. Hệ HVAC phải duy trì hướng khí ổn định ngay cả khi một số cửa hoạt động.

Đường exhaust có thể sử dụng HEPA và BIBO – Bag-In Bag-Out, còn gọi Safe Change Filter Housing – để tránh kỹ thuật viên tiếp xúc trực tiếp với lọc đã nhiễm hoạt chất.

EU GMP Chapter 3 yêu cầu khu vực sản xuất được thông gió hiệu quả với điều kiện không khí phù hợp với sản phẩm và hoạt động, đồng thời yêu cầu có biện pháp cụ thể để tránh cross-contamination trong những thao tác phát sinh bụi như sampling, weighing, mixing và processing.

Điểm khác biệt lớn của nhà máy tương lai vì vậy không nhất thiết nằm ở GMP Grade cao hơn. Một căn phòng Grade thấp hơn nhưng chứa quá trình kín trong isolator có thể kiểm soát HPAPI tốt hơn một căn phòng rất sạch nhưng người vận hành vẫn trực tiếp mở thùng và xúc bột.

Có thể mô tả sự chuyển đổi này bằng một câu:

Từ “làm căn phòng sạch hơn” sang “giữ chất nguy hiểm gần nguồn hơn”.

Đó có thể là một trong những thay đổi quan trọng nhất của thiết kế nhà máy dược trước năm 2030.

HVAC cho nhà máy thuốc độc tính cao: Áp âm, BIBO và vấn đề khí hồi

HVAC trong một cơ sở HPAPI không thể được thiết kế chỉ với mục tiêu duy trì nhiệt độ, độ ẩm và GMP Grade. Nó còn trở thành một phần của Containment Strategy – chiến lược containment.

AHU – Air Handling Unit – vẫn thực hiện những chức năng cơ bản như lọc, làm lạnh, khử ẩm hoặc gia nhiệt. Tuy nhiên, câu hỏi quan trọng hơn là air path – đường đi của không khí – và điều gì xảy ra nếu hoạt chất thoát khỏi thiết bị.

Trong một phòng áp âm, lượng khí thải ra thường lớn hơn lượng khí cấp vào, khiến khí từ vùng lân cận đi vào phòng qua các khe hoặc đường chuyển tiếp. Đây là nguyên tắc thường được sử dụng để hạn chế bụi nguy hiểm đi ra hành lang.

Nhưng không phải cứ HPAPI là toàn bộ nhà máy phải áp âm. Nếu sản phẩm cần GMP protection cao, một hệ thống nhiều cấp có thể được sử dụng: isolator âm áp chứa quá trình, trong khi phòng xung quanh có pressure relationship phù hợp với vùng khác.

Điều quan trọng là xác định containment boundary – ranh giới containment ở đâu.

Nếu ranh giới chính là isolator, căn phòng có thể không cần chịu toàn bộ nhiệm vụ giữ hoạt chất. Nếu quá trình mở diễn ra trong phòng, secondary containment sẽ phải mạnh hơn.

Một câu hỏi khó khác là Recirculation Air – khí hồi tuần hoàn.

Trong HVAC thông thường, hồi một phần không khí giúp tiết kiệm năng lượng. Nhưng nếu khí có khả năng chứa HPAPI, việc đưa nó trở lại hệ thống có thể tạo đường cross-contamination tới khu vực khác.

Không có một câu trả lời duy nhất rằng “HPAPI luôn phải 100% exhaust” hoặc “luôn có thể hồi gió”. Phương án phải dựa trên Risk Assessment, đặc tính hoạt chất, mức containment sơ cấp, mức lọc, khả năng phát hiện failure và cấu hình của hệ thống.

Once-Through Air – cấp khí một lần rồi thải – có thể được lựa chọn trong những khu vực nguy cơ cao nhằm loại bỏ nguy cơ hồi hoạt chất. Nhưng hệ thống này tiêu tốn nhiều năng lượng vì toàn bộ lượng khí ngoài trời phải được xử lý nhiệt và độ ẩm trước khi cấp.

Trong điều kiện nóng ẩm như Việt Nam, chi phí đó có thể rất lớn.

Nếu sử dụng khí hồi, hệ lọc và separation strategy phải được đánh giá kỹ. Điều nguy hiểm nhất không phải chỉ là nồng độ trong một phòng, mà là khả năng một failure làm hoạt chất lan vào một hệ thống AHU phục vụ nhiều khu vực.

HEPA Filter trên đường exhaust có thể giữ hạt chứa HPAPI trước khi khí thải ra ngoài. Với những ứng dụng nhất định, nhiều cấp HEPA hoặc cấu hình dự phòng có thể được xem xét dựa trên risk assessment và target containment.

Tuy nhiên, filter càng tốt thì một vấn đề mới càng rõ: lọc bẩn sẽ chứa hoạt chất ở đâu?

Sau vài tháng hoặc vài năm, HEPA có thể tích tụ một lượng đáng kể chất nguy hiểm. Nếu kỹ thuật viên mở housing và kéo filter ra bằng tay như hệ HVAC thông thường, toàn bộ mục tiêu containment có thể bị phá vỡ đúng vào thời điểm bảo trì.

BIBO – Bag-In Bag-Out – được phát triển để giải quyết vấn đề đó. Filter được tháo và đóng gói thông qua một túi gắn kín với housing, hạn chế người bảo trì tiếp xúc với bề mặt filter nhiễm chất.

Trong các ứng dụng nguy hiểm hơn, Safe Change Filter Housing không chỉ là một phụ kiện HVAC mà trở thành một thành phần của occupational safety strategy.

Pressure Monitoring cũng quan trọng không kém.

Differential Pressure Gauge – đồng hồ chênh áp – giúp nhân viên quan sát trạng thái phòng tại chỗ. Differential Pressure Transmitter gửi dữ liệu tới BMS – Building Management System – hoặc EMS – Environmental Monitoring System.

Alarm phải được thiết kế không chỉ để “báo sai số” mà còn gắn với hành động. Nếu áp âm phòng cân mất, nhân viên cần biết liệu có phải dừng thao tác, đóng container, rời phòng hay chuyển hệ thống sang chế độ khác.

Nhà máy HPAPI cũng cần nghĩ tới Failure Mode – trạng thái sự cố.

Nếu mất điện, quạt cấp và quạt hút sẽ dừng theo trình tự nào? Nếu quạt hút dừng trước quạt cấp, căn phòng âm áp có thể trở thành dương áp trong vài giây. Với hoạt chất thông thường điều này có thể chỉ là lỗi vận hành; với ultra-potent compound, hậu quả có thể khác.

Do đó, Fail-Safe Design – thiết kế an toàn khi xảy ra lỗi – phải được xem xét. UPS, emergency power, redundancy của exhaust fan hoặc control interlock có thể cần thiết ở những khu vực quan trọng.

CFD – Computational Fluid Dynamics, mô phỏng động lực học chất lưu – cũng có thể hữu ích trong những suite phức tạp để đánh giá hướng khí, vùng stagnation và tác động khi cửa mở.

Nhưng CFD không thay thế containment testing. Cuối cùng, hệ thống phải được chứng minh bằng dữ liệu vận hành thực tế.

Isolator, Closed Transfer và tự động hóa: Nhà máy 2030 sẽ giảm tiếp xúc trực tiếp của con người

Một đặc điểm nổi bật của nhà máy HPAPI truyền thống là hình ảnh người vận hành mặc nhiều lớp PPE – Personal Protective Equipment, phương tiện bảo vệ cá nhân. Nhưng nếu tới năm 2030 nhà máy vẫn phụ thuộc chủ yếu vào PPE để ngăn người tiếp xúc với hợp chất cực mạnh, đó chưa chắc là mô hình tối ưu.

NIOSH đặt PPE ở cấp thấp nhất trong Hierarchy of Controls – thứ bậc kiểm soát rủi ro – sau elimination, substitution, engineering controls và administrative controls. Engineering controls được ưu tiên hơn vì có thể ngăn hoặc giảm hazard tiếp xúc với người mà không phụ thuộc quá nhiều vào hành vi cá nhân.

Trong dược phẩm, không thể đơn giản loại bỏ hoạt chất vì nó chính là sản phẩm cần sản xuất. Substitution cũng thường không khả thi. Vì vậy, Engineering Control – kiểm soát bằng kỹ thuật trở thành lớp phòng vệ rất quan trọng.

Isolator là ví dụ rõ ràng nhất. Thay vì người mặc respirator rồi tiếp cận bột, bột được đặt trong enclosure kín. Người chỉ đưa tay qua glove port.

Nếu cần nạp nguyên liệu, container kết nối qua valve kín. Nếu lấy mẫu, sample được đưa qua RTP hoặc một transfer system. Nếu lấy chất thải, continuous liner được sử dụng.

Mỗi bước như vậy giảm một “open handling event” – sự kiện thao tác mở.

Closed Processing – quy trình kín – cũng phát triển theo triết lý này. Reactor, filter dryer, mill và blender được kết nối để vật liệu di chuyển mà không phải đổ thủ công từ thiết bị này sang thiết bị khác.

Vacuum Transfer – vận chuyển chân không – có thể chuyển bột trong đường kín. IBC – Intermediate Bulk Container, thùng chứa trung gian – với valve containment có thể nhận và cấp vật liệu giữa các công đoạn.

Automated Charging – nạp liệu tự động – giảm số lần người thao tác trực tiếp. Automated Sampling – lấy mẫu tự động – có thể giảm việc mở thiết bị để đưa dụng cụ lấy mẫu vào.

Cleaning cũng được tự động hóa.

CIP – Cleaning in Place, vệ sinh tại chỗ – cho phép làm sạch bề mặt bên trong thiết bị mà không tháo rời. WIP – Wash in Place, rửa tại chỗ – được sử dụng khi cần giảm tải contamination trước khi người bảo trì tiếp cận.

Với HPAPI, một thiết bị dễ vệ sinh không chỉ giúp chuyển đổi sản phẩm nhanh hơn. Nó còn giúp giảm occupational exposure khi mở máy.

Robotics – robot – có thể đảm nhiệm những thao tác lặp lại trong vùng containment. Khi một robot có thể đóng khay, lấy mẫu hoặc chuyển container trong enclosure, số lần người vào vùng nguy hiểm giảm xuống.

Process Analytical Technology – PAT, công nghệ phân tích quá trình – cũng hỗ trợ xu hướng này. Nếu thông số chất lượng có thể được đo inline hoặc at-line bằng hệ thống kín, nhu cầu lấy mẫu thủ công giảm.

Continuous Manufacturing – sản xuất liên tục – là một hướng đáng chú ý khác. Thay vì đưa một lượng vật liệu rất lớn vào một batch vessel rồi xử lý, vật liệu đi liên tục qua hệ thống ở inventory thấp hơn tại mỗi thời điểm. Với một số quá trình, điều này có thể giúp giảm lượng hazardous material đồng thời hiện diện trong thiết bị.

Flow Chemistry – hóa học dòng chảy – cũng có ưu điểm tương tự trong những phản ứng phù hợp. Thể tích phản ứng nhỏ hơn tại một thời điểm có thể hỗ trợ safety và containment.

Tổng quan ngành HPAPI năm 2025 ghi nhận flow chemistry, continuous manufacturing, automation, predictive modeling và AI-assisted design như những công nghệ đang hỗ trợ việc xử lý các hợp chất potency cao hiệu quả và an toàn hơn.

Digital Monitoring sẽ tiếp tục phát triển. Sensor có thể theo dõi áp suất isolator, airflow, trạng thái valve, tốc độ quạt, DP filter và các điều kiện khác liên tục.

Predictive Maintenance – bảo trì dự đoán – có thể sử dụng dữ liệu rung, nhiệt hoặc pressure trend để dự báo quạt hoặc filter đang suy giảm trước khi failure xảy ra.

AI trong nhà máy không nhất thiết là robot hình người. Giá trị thực tế có thể nằm ở việc nhận diện những pattern bất thường trong dữ liệu vận hành và cảnh báo rằng một containment boundary đang yếu dần.

Nhà máy năm 2030 vì thế có thể trở thành một operator-light facility – cơ sở giảm sự hiện diện trực tiếp của người vận hành.

Con người vẫn rất quan trọng, nhưng vai trò chuyển từ “mở bao, xúc bột, đổ nguyên liệu” sang “giám sát, xác nhận, xử lý ngoại lệ và ra quyết định”.

Đó là một sự chuyển đổi cả về công nghệ lẫn văn hóa vận hành.

Nhà máy đa sản phẩm sẽ thay đổi: Từ Dedicated Facility sang Flexible High-Containment Facility

Dedicated Facility – cơ sở hoặc dây chuyền chuyên biệt – có ưu điểm lớn nhất là separation rõ ràng. Nếu chỉ một sản phẩm được sản xuất trong một khu vực, bài toán cross-contamination với sản phẩm khác được đơn giản hóa.

Nhưng xây một nhà máy riêng cho mỗi phân tử ngày càng khó hợp lý về kinh tế khi pipeline có nhiều sản phẩm, batch nhỏ và xác suất thành công của từng chương trình không chắc chắn.

Shared Facility – cơ sở dùng chung – vì vậy ngày càng quan trọng.

EMA hiện sử dụng Health-Based Exposure Limit và risk-based approach để hỗ trợ đánh giá nguy cơ khi nhiều sản phẩm được sản xuất trong shared facilities. Điều này không có nghĩa mọi sản phẩm đều có thể dùng chung thiết bị; nó có nghĩa quyết định phải có cơ sở độc chất học và khoa học thay vì dựa hoàn toàn trên một quy tắc vệ sinh cố định.

Multi-Product Facility – nhà máy đa sản phẩm – của tương lai sẽ phải thay đổi nhanh hơn giữa các campaign.

Campaign Manufacturing – sản xuất theo chiến dịch – có thể dành một suite cho sản phẩm A trong vài tuần, sau đó thực hiện cleaning, decontamination, verification và chuyển sang sản phẩm B.

Điều đó làm Cleanability – khả năng làm sạch – trở thành một thông số thiết kế ngay từ đầu.

Một thiết bị có nhiều khe chết, gasket khó tháo hoặc bề mặt không tiếp cận được có thể rẻ hơn khi mua nhưng đắt hơn rất nhiều trong toàn bộ vòng đời vì mỗi changeover cần thời gian và cleaning validation phức tạp.

Modular Suite – phòng sản xuất dạng module – có thể phát triển mạnh trong mô hình này. Thay vì xây các dây chuyền cố định lớn, nhà máy có nhiều suite nhỏ chứa isolator hoặc thiết bị chuyên dụng.

Ballroom Concept – không gian sản xuất lớn chứa các module công nghệ – cũng có thể phù hợp với một số ứng dụng, đặc biệt khi primary containment rất mạnh.

Mobile Isolator hoặc hệ equipment skid có thể được di chuyển hoặc tái cấu hình khi pipeline thay đổi. Plug-and-Play Processing – module kết nối nhanh – giúp rút ngắn thời gian đưa quy trình mới vào nhà máy.

Single-Use Technology – công nghệ sử dụng một lần – đã trở nên quen thuộc trong biologics và có thể hỗ trợ một số quy trình bằng cách giảm cleaning giữa các batch. Tuy nhiên, với HPAPI, chất thải single-use sau sử dụng trở thành contaminated waste và phải có phương án containment tương ứng.

Flexible Facility vì vậy không có nghĩa “mọi thứ có thể dùng chung”.

Đối với một số sản phẩm, mức rủi ro vẫn có thể yêu cầu dedicated equipment hoặc dedicated area. Risk assessment phải xác định khi nào containment, cleaning và procedural controls đủ, và khi nào separation vật lý vẫn là lựa chọn phù hợp.

Xu hướng đến 2030 có thể là chuyển từ “mỗi sản phẩm một nhà máy” sang “một nền tảng containment đủ mạnh để xử lý nhiều sản phẩm”, nhưng chỉ khi cơ sở chứng minh được khả năng kiểm soát cross-contamination và occupational exposure.

Luồng người, vật liệu và chất thải trong nhà máy HPAPI phải thay đổi như thế nào?

Trong nhà máy thông thường, luồng người và vật liệu chủ yếu được thiết kế để bảo vệ sản phẩm và tránh nhầm lẫn. Với HPAPI, một câu hỏi bổ sung xuất hiện: sau khi người hoặc vật liệu đi qua khu sản xuất, liệu họ có mang hoạt chất nguy hiểm ra bên ngoài không?

Personnel Flow – luồng người – vì thế phải được thiết kế cả cho hành trình đi vào và đi ra.

Gowning – mặc trang phục – giúp bảo vệ người và sản phẩm trước khi vào khu vực. Nhưng Degowning – tháo trang phục – có thể nguy hiểm hơn. Bề mặt ngoài của coverall, glove hoặc shoe cover có thể đã nhiễm HPAPI.

Nếu người tháo PPE không đúng trình tự, contamination có thể được chuyển từ mặt ngoài của quần áo sang tay, mặt hoặc khu vực sạch hơn.

Với mức containment cao, quá trình tháo trang phục cần được thiết kế thành các bước rõ ràng, đôi khi qua nhiều room hoặc zone. Một số cơ sở đặc biệt có thể sử dụng Shower-Out – tắm khi ra – tùy hoạt chất và risk assessment.

Material Flow – luồng vật liệu – cũng có hai chiều.

Nguyên liệu sạch đi vào, nhưng container rỗng, liner và dụng cụ sau khi sử dụng có thể đã nhiễm hoạt chất. Không thể coi chiều đi ra giống chiều đi vào.

MAL – Material Airlock – có thể đóng vai trò decontamination boundary. Bề mặt container có thể được làm sạch hoặc đóng túi trước khi ra hành lang.

Pass Box thông thường đôi khi không đủ. Với một số ứng dụng cần khử nhiễm, Decontamination Pass Box hoặc hệ thống VHP – Vaporized Hydrogen Peroxide, hydrogen peroxide dạng hơi – có thể được sử dụng nếu vật liệu và mục tiêu vi sinh phù hợp. Tuy nhiên, VHP chủ yếu là một công nghệ decontamination vi sinh; khả năng xử lý tồn dư hóa học HPAPI phải được đánh giá riêng.

Waste Flow – luồng chất thải – là vấn đề đặc biệt.

Filter, liner, PPE, khăn lau và vật liệu sử dụng một lần có thể chứa HPAPI. Nếu tất cả được bỏ vào thùng rác thông thường rồi đẩy qua hành lang, containment sẽ bị phá vỡ.

Continuous Liner, double-bagging hoặc closed waste transfer có thể được sử dụng để tạo nhiều lớp containment trước khi chất thải rời suite.

BIBO cũng là một phần của waste strategy vì filter cũ về bản chất trở thành một vật thể chứa hoạt chất đã thu giữ.

Wash Room – phòng rửa – cần được xem xét kỹ. Rửa một thiết bị nhiễm HPAPI có thể chuyển contamination từ dạng bột sang nước thải. Việc “không còn thấy bụi” không có nghĩa chất nguy hiểm biến mất; nó chỉ chuyển sang một pha khác.

Do đó, wastewater – nước thải – có thể trở thành một phần của Environmental Containment Strategy.

Clean Corridor – hành lang sạch – và Dirty Corridor – hành lang bẩn – có thể được phân tách tùy cấu hình nhà máy. Technical Corridor – hành lang kỹ thuật – cũng rất hữu ích.

EU GMP Chapter 3 khuyến nghị các service như pipework, ventilation points và các hạng mục kỹ thuật nên được bố trí để tránh những recess khó vệ sinh, và khi có thể, chúng nên tiếp cận được từ bên ngoài khu sản xuất để phục vụ bảo trì.

Với HPAPI, nguyên tắc này càng có giá trị.

Nếu motor, valve actuator, filter hoặc sensor có thể được bảo trì từ Technical Area mà không cần kỹ thuật viên đi vào vùng contaminated, risk giảm đáng kể.

Maintainability – khả năng bảo trì – vì thế không chỉ là vấn đề tiện lợi. Nó trở thành một phần của containment design.

Một nhà máy được thiết kế tốt phải nghĩ tới ngày máy hỏng, không chỉ ngày máy chạy bình thường.

Tầm nhìn 2030: 8 thay đổi lớn trong thiết kế nhà máy dược phẩm

Tầm nhìn 2030 không phải một bộ quy định sẽ tự động có hiệu lực vào ngày 1/1/2030. Đây là cách nhìn từ những xu hướng đang diễn ra trong pipeline thuốc, đầu tư CDMO, công nghệ containment và tự động hóa để hình dung nhà máy dược sẽ thay đổi theo hướng nào.

Xu hướng thứ nhất là từ Cleanroom sang Cleanroom + Containment. Nhà máy không chỉ hỏi môi trường có sạch cho sản phẩm hay không mà còn phải hỏi sản phẩm có an toàn đối với người vận hành và môi trường hay không. Product Protection và Operator Protection trở thành hai mục tiêu song song.

Xu hướng thứ hai là OEL/OEB xuất hiện sớm hơn trong thiết kế. Toxicological Assessment sẽ không còn là tài liệu bổ sung khi nhà máy chuẩn bị chạy sản phẩm. Nó cần trở thành một trong những đầu vào của URS để xác định thiết bị, HVAC, cleaning strategy và waste handling.

Xu hướng thứ ba là Isolator thay thế một phần sự phụ thuộc vào PPE. PPE vẫn cần, nhưng engineering control tại nguồn ngày càng được ưu tiên. Đây cũng phù hợp với Hierarchy of Controls của occupational safety, trong đó engineering control đứng trên administrative control và PPE.

Xu hướng thứ tư là Closed Transfer trở nên phổ biến hơn. Những thao tác mở thùng, xúc bột và đổ thủ công sẽ ngày càng được xem là điểm yếu của containment khi làm việc với HPAPI. Split valve, RTP, vacuum transfer và closed charging có thể trở thành tiêu chuẩn tốt ở nhiều quy trình.

Xu hướng thứ năm là Modular Facility phát triển. Batch nhỏ, nhiều phân tử và pipeline thay đổi nhanh khiến nhà máy cố định quy mô lớn kém linh hoạt. Những suite module, isolator và equipment skid có thể cho phép mở rộng theo nhu cầu mà không phải xây cả tòa nhà mới.

Xu hướng thứ sáu là Automation và Robotics tăng tốc. Mục tiêu không chỉ tăng năng suất mà còn giảm số người phải đứng cạnh nguồn nguy hiểm. Automated transfer, sampling, cleaning và monitoring có thể làm giảm đáng kể số thao tác hở.

Xu hướng thứ bảy là Future-Proof Design – thiết kế có khả năng đáp ứng tương lai. Nếu một công ty hiện mới xử lý OEL ở mức microgram/m³ nhưng pipeline 5 năm tới có thể có ADC payload mạnh hơn nhiều, thiết kế chỉ đủ cho sản phẩm hiện tại có thể nhanh chóng trở nên lạc hậu.

Tuy nhiên, “future-proof” không có nghĩa xây mọi thứ theo mức containment cao nhất. Điều đó có thể quá đắt. Cách hợp lý hơn là thiết kế layout, utilities và module sao cho có thể nâng cấp isolator, exhaust hoặc BIBO mà không phải phá bỏ toàn bộ nhà máy.

Xu hướng thứ tám là Sustainability gặp Containment. Đây có thể là một trong những bài toán khó nhất. Containment cao thường kéo theo exhaust lớn, nhiều HEPA, áp suất chặt và lượng nước cleaning đáng kể. Trong khi đó, ngành dược ngày càng chịu áp lực giảm năng lượng và tài nguyên.

Continuous manufacturing, flow chemistry, closed-loop processing và green chemistry có thể giúp hai mục tiêu này gặp nhau. Tổng quan ngành HPAPI năm 2025 cũng cho thấy các nhà sản xuất đang đồng thời quan tâm tới modular containment, digitalization và các phương thức vận hành sạch hơn, an toàn hơn và bền vững hơn.

Thực tế thị trường đang cho thấy sự chuyển dịch không chỉ nằm trên lý thuyết. Lonza đã công bố tháng 6/2026 việc mở rộng thêm năng lực payload-linker HPAPI, dự kiến đưa công suất mới vào hoạt động năm 2028. Đây là một ví dụ cụ thể cho thấy đầu tư high-potency vẫn tiếp tục hướng về cuối thập kỷ.

Nhà máy dược 2030 vì vậy có thể ít giống một “tòa nhà phòng sạch lớn” và giống hơn một hệ sinh thái gồm nhiều enclosure, module và quy trình kín được kết nối bởi các hệ thống chuyển vật liệu, điều khiển và giám sát số hóa.

Con người vẫn ở trung tâm của quyết định, nhưng không nhất thiết phải đứng trực tiếp cạnh sản phẩm.

FAQ: Nhà máy dược Việt Nam cần chuẩn bị gì cho xu hướng HPAPI đến 2030?

Thuốc độc tính cao và HPAPI có phải là một khái niệm không?

Không hoàn toàn. HPAPI nhấn mạnh hoạt lực dược lý cao, trong khi toxicity nói tới khả năng gây hại. Một hoạt chất có potency cao thường cần kiểm soát phơi nhiễm nghiêm ngặt, nhưng mức containment phải được xác định từ dữ liệu độc chất học, OEL và các đặc tính cụ thể thay vì chỉ dựa trên nhãn “độc tính cao”.

HPAPI được xác định dựa trên OEL hay OEB?

OEL là thông số cụ thể hơn về mức phơi nhiễm nghề nghiệp, trong khi OEB nhóm chất vào những dải phơi nhiễm. Trong thiết kế thực tế nên ưu tiên OEL hoặc target containment cụ thể thay vì chỉ nói “OEB 5”, bởi hệ thống OEB giữa các doanh nghiệp có thể không hoàn toàn giống nhau.

OEB 5 và OEB 6 khác nhau như thế nào?

Không có một ranh giới OEB 5/OEB 6 duy nhất được chuẩn hóa cho toàn bộ ngành dược. Một số doanh nghiệp sử dụng OEB 6 để mô tả ultra-potent compounds với OEL cực thấp, nhưng dải giá trị có thể khác nhau. Khi lựa chọn thiết bị cần hỏi chính xác mức containment được chứng minh bằng µg/m³ hoặc ng/m³.

OEL càng thấp có nghĩa hoạt chất càng khó xử lý không?

Thông thường OEL càng thấp thì mức phơi nhiễm người lao động được phép càng nhỏ, do đó containment cần mạnh hơn. Tuy nhiên, độ khó tổng thể còn phụ thuộc trạng thái vật liệu, khả năng phát bụi, độ bám dính, lượng xử lý, phương pháp transfer và cleaning.

PDE và OEL khác nhau như thế nào?

OEL chủ yếu phục vụ bảo vệ người lao động khỏi occupational exposure. PDE/ADE chủ yếu được sử dụng trong đánh giá sức khỏe nhằm kiểm soát nguy cơ bệnh nhân tiếp xúc với lượng tồn dư của một hoạt chất khác. Vì vậy một nhà máy shared facility thường phải quan tâm cả hai.

Thuốc ung thư có bắt buộc sản xuất trong nhà máy riêng không?

Không thể kết luận chỉ từ việc sản phẩm là thuốc ung thư. EU GMP và hướng dẫn HBEL của EMA sử dụng cách tiếp cận dựa trên rủi ro. Nếu nguy cơ không thể được kiểm soát phù hợp trong shared facility, separation hoặc dedicated facility có thể cần thiết. Quyết định phải dựa trên dữ liệu sản phẩm và containment thực tế.

Nhà máy đa sản phẩm có thể sản xuất HPAPI không?

Có thể, nếu cơ sở chứng minh được khả năng kiểm soát occupational exposure, cross-contamination, cleaning, transfer và waste phù hợp. Đây chính là lý do isolator, closed transfer và modular suite ngày càng quan trọng đối với Multi-Product Facility.

Vì sao HPAPI thường cần phòng áp âm?

Áp âm giúp không khí có xu hướng đi vào khu vực chứa nguy cơ thay vì đẩy bụi ra ngoài. Tuy nhiên, áp suất phòng chỉ là secondary containment. Với HPAPI mạnh, mục tiêu ưu tiên thường là giữ hoạt chất bên trong isolator hoặc thiết bị trước khi nó có cơ hội phát tán vào phòng.

Phòng HPAPI có cần HEPA Filter không?

Cấu hình filter phải dựa trên risk assessment và luồng khí. HEPA thường đóng vai trò quan trọng trong hệ thống cấp hoặc thải của nhiều khu HPAPI, nhưng không nên lựa chọn chỉ theo tên phòng. Đặc biệt phải xem xét cách thay filter sau khi nó đã chứa hoạt chất.

Hệ thống khí thải HPAPI có cần BIBO không?

BIBO đặc biệt có giá trị khi HEPA có khả năng bị nhiễm chất nguy hiểm. Nó cho phép thay filter thông qua bag containment thay vì kéo filter nhiễm hoạt chất trực tiếp ra môi trường. Mức độ cần thiết phụ thuộc OEL, tải contamination và risk assessment.

BIBO bảo vệ người vận hành như thế nào?

BIBO tạo một hàng rào túi giữa kỹ thuật viên với filter đã sử dụng. Filter được thao tác và đóng kín trong túi trước khi tách khỏi housing, giúp giảm khả năng bụi bám trên filter phát tán trong quá trình maintenance.

Dispensing Booth có đủ để xử lý HPAPI không?

Không thể xác định chỉ bằng tên thiết bị. Một booth có thể phù hợp với hoạt chất có OEL nhất định nhưng không đủ với ultra-potent compound. Phải đánh giá containment performance của booth so với target OEL, lượng vật liệu và thao tác thực tế.

Khi nào cần sử dụng Isolator thay vì Dispensing Booth?

Khi target exposure rất thấp, vật liệu dễ phát tán hoặc thao tác có nguy cơ cao, isolator kín thường cung cấp mức separation mạnh hơn booth mở. Quyết định nên dựa trên containment assessment chứ không chỉ dựa vào chi phí đầu tư.

Vì sao Closed Transfer ngày càng quan trọng?

Phần lớn nguy cơ phát tán xuất hiện khi vật liệu chuyển từ container sang thiết bị hoặc từ công đoạn này sang công đoạn khác. Closed Transfer loại bỏ hoặc giảm những thao tác mở này, nhờ đó giảm phụ thuộc vào PPE và room dilution.

Có thể hồi gió trong khu sản xuất HPAPI không?

Không có câu trả lời chung. Việc recirculation phải dựa trên đánh giá rủi ro, mức containment sơ cấp, phương án filtration và nguy cơ cross-contamination. Với một số ứng dụng, once-through air có thể phù hợp hơn; ứng dụng khác có thể sử dụng hồi khí với các biện pháp kiểm soát đủ mạnh.

Cleaning Validation cho HPAPI khác thuốc thông thường như thế nào?

Khi PDE/ADE rất thấp, lượng carry-over được chấp nhận cũng có thể rất nhỏ. Điều này đặt yêu cầu cao hơn lên khả năng làm sạch, phương pháp lấy mẫu và độ nhạy của analytical method. Thiết kế thiết bị dễ làm sạch vì vậy đặc biệt quan trọng.

ADC ảnh hưởng tới thiết kế nhà máy ra sao?

ADC kết hợp biologics với chemistry có potency cao. Payload và payload-linker có thể yêu cầu containment cực mạnh, trong khi bioconjugation và drug product lại có những yêu cầu công nghệ khác. Do đó, chuỗi ADC thúc đẩy sự kết hợp giữa high-containment chemistry, biologics và sterile manufacturing trong cùng một hệ sinh thái.

Nhà máy dược hiện tại có thể nâng cấp để sản xuất HPAPI không?

Có thể trong một số trường hợp, nhưng cần gap assessment toàn diện. Chỉ bổ sung một Dispensing Booth thường chưa đủ. Phải đánh giá layout, HVAC, exhaust, pressure cascade, waste, cleaning, maintenance, personnel flow và khả năng containment của từng công đoạn.

Nên thiết kế cho OEB hiện tại hay OEB tương lai?

Nên cân bằng giữa nhu cầu hiện tại và pipeline dự kiến. Xây toàn nhà máy theo mức cao nhất có thể gây lãng phí, nhưng thiết kế không có khả năng mở rộng cũng dễ lỗi thời. Modular containment và khả năng nâng cấp utilities thường là cách tiếp cận hợp lý.

Nhà máy dược Việt Nam cần chuẩn bị những gì trước năm 2030?

Điểm đầu tiên không phải mua thêm HEPA hay BIBO mà là xây năng lực toxicological risk assessment và containment strategy. Nhà máy cần hiểu OEL, HBEL, cleaning risk, luồng vật liệu và khả năng của thiết bị trước khi quyết định cấu hình HVAC.

Kết luận: Nhà máy dược tương lai không chỉ cần sạch hơn mà phải “kín” hơn

Sự phát triển của HPAPI, ADC, thuốc ung thư, peptide và các liệu pháp nhắm trúng đích đang đặt một câu hỏi mới cho ngành thiết kế nhà máy dược phẩm.

Trước đây, câu hỏi phổ biến là:

“Phòng này cần Grade nào?”

Trong tương lai, câu hỏi phải mở rộng thành:

“Hoạt chất này có OEL bao nhiêu?”

“Người vận hành có thể tiếp xúc tại công đoạn nào?”

“Nếu seal hoặc valve bị lỗi, chất sẽ đi đâu?”

“HEPA đã nhiễm hoạt chất sẽ được thay như thế nào?”

“Thiết bị có thể vệ sinh tới mức đáp ứng HBEL hay không?”

“Nếu năm năm nữa nhà máy nhận một phân tử mạnh hơn 100 lần, cơ sở hiện tại có nâng cấp được không?”

Đây là sự chuyển đổi từ tư duy Cleanroom Design sang Cleanroom + Containment Design.

Isolator, Closed Transfer, Split Butterfly Valve, BIBO, hệ thống áp âm, PAL, MAL và automation không chỉ là các thiết bị riêng lẻ. Chúng là những phần khác nhau của một Containment Strategy – chiến lược kiểm soát sự phát tán và phơi nhiễm.

Đồng thời, thiết kế tốt không có nghĩa biến toàn bộ nhà máy thành một bunker áp âm với hệ thống exhaust khổng lồ. Xu hướng hiệu quả hơn là containment ngay tại nguồn: giữ hoạt chất trong thiết bị, giảm open handling, giảm số lần con người tiếp xúc và sử dụng căn phòng như lớp bảo vệ thứ hai.

Đối với Việt Nam, xu hướng này có ý nghĩa đặc biệt khi ngành dược muốn chuyển từ sản xuất các sản phẩm tương đối phổ thông sang những phân khúc có giá trị gia tăng cao hơn. Một nhà máy được thiết kế hôm nay có thể vận hành trong 15–20 năm. Nếu chỉ đáp ứng pipeline hiện tại mà không tính tới sự phát triển của HPAPI và thuốc nhắm trúng đích, cơ sở có nguy cơ trở nên hạn chế trước khi hết vòng đời.

Trong quá trình triển khai các dự án này, Thiết bị phòng sạch VCR có thể tham gia với vai trò đơn vị cung cấp thiết bị phòng sạch cho các nhà thầu thi công phòng sạch, nhà thầu M&E – cơ điện và đơn vị triển khai nhà máy dược, đặc biệt ở các nhóm thiết bị hỗ trợ kiểm soát luồng khí và containment như BIBO/Safe Change Filter Housing, HEPA Filter, HEPA Box, Pass Box, khóa liên động, đồng hồ chênh áp, cảm biến chênh áp và Dispensing Booth.

Ngay từ giai đoạn thiết kế, nhà thầu nên cung cấp URS, bản vẽ, công đoạn sản xuất, OEL/OEB của hoạt chất, yêu cầu chênh áp, lưu lượng khí, cấu hình exhaust, mức containment và phương án thay lọc để lựa chọn thiết bị phù hợp.

Với các dự án HPAPI, lựa chọn thiết bị không nên bắt đầu bằng câu hỏi “sản phẩm nào tốt nhất?” mà phải bắt đầu bằng câu hỏi “mức phơi nhiễm nào cần được kiểm soát và thiết bị phải chứng minh được containment đến đâu?”

Đó cũng có thể là thay đổi lớn nhất của nhà máy dược phẩm trong hành trình tới năm 2030: từ một nhà máy được thiết kế chủ yếu để bảo vệ thuốc, sang một hệ thống đồng thời bảo vệ thuốc, con người và môi trường xung quanh.

DAP